前列腺增生更强新药——西洛多辛

　　Silodosin(西洛多辛)是日本Kissei制药公司发明的α1-受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大相关的症状。Kissei公司与DaiichiSankyo公司合作申请，已于2006年5月在日本获得上市批准，使用的商品名是Urief(R)。Kissei公司还将silodosin授权给美国Watson制药公司，后者最近在2008年8月获FDA申请上市。

　　良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体-促性腺激素-睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。

　　西洛辛为选择性α1A-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪(prazosin)和坦洛辛高12和7.5倍。西洛辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩;对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值。这些数据提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。

　　与对所有α-受体亚型均有高亲和常数的(pKD>9)哌唑嗪和坦索罗辛(tamsulosin，已上市用于前列腺增生引起的排尿障碍)比较，西洛多辛(10-2000pmol/L)仅对α1A-肾上腺素受体有较高的亲和力(pKD=10.5)，而对α1B-及α1D-肾上腺素受体的亲和力不明显。竞争性结合试验也显示，[3H]-西洛多辛对α1A-受体亚型具有高的缔合能力(pKi=10.4)比对α1B(pKi=8.1)和α1D(pKi=8.6)高。[3H]-西洛多辛对鼠颌下腺的α1A受体亚型表现出高亲和力，而对鼠肝的α1B受体亚型无亲和力。

　　有人采用经脑干横切术消除大脑功能的实验犬为对象，比较了西洛多辛、坦索罗辛和哌唑嗪对电刺激下腹神经引起的犬尿道压力增加的抑制作用。结果表明，静脉给药后，西洛多辛对尿道的选择性作用分别比哌唑嗪高12倍，比坦索罗辛高7.5倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩(K=9.45±0.025)，药效与坦索罗辛相当，而比哌唑嗪更强。西洛多辛与人体前列腺的亲和力比其对人肠系膜动脉的亲和力高100倍。

　　有关裸鼠组织的结合实验研究表明：西洛多辛在肝中(Ki=16nmol/L)和颌下腺中(Ki=0.15nmol/L)的抑制曲线符合单室模型，而在心肌膜上则即有低亲和、也有高亲和的结合位点。

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　　对表达α1A受体亚型的CHO细胞，西洛多辛能抑制去甲肾上腺素引起的细胞内Ca2+浓度增加，其IC50为(0.32±0.05)nmol/L;而对表达α1B和α1D的CHO细胞的作用较弱，即使高浓度的药物也不能起到完全抑制作用。此外，实验表明，与[3H]-哌唑嗪相比，[3H]-西洛多辛对人的主要含α1A受体亚型的前列腺膜的亲和力更高;而且，西洛多辛对人的前列腺的亲和力比对含α1B受体亚型的主动脉样本的亲和力高出200倍。

　　西洛多辛对BPH大鼠模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈。这表明本品除能改善膀胱功能外，对BPH的刺激症状也有改善作用。

　　在对药物与α1受体的结合程度进行评估时，采用了有关西洛多辛与人和大鼠体内前列腺α1受体结合的有关参数。结果表明，口服用药0.5～6小时后，被药物结合的α1受体比率在60%～90%范围内，24小时后降为40%。

　　与同类药物哌唑嗪和坦索罗辛不同，西洛多辛(赛洛多辛)对位于前列腺和膀胱颈的α1A-受体有高度选择性，而对α1B-和α1D-受体的亲和力不明显。它阻滞这部位的α1A-受体，松弛平滑肌，导致尿流速改善和BPH症状减轻。西洛多辛对α1A-受体的选择性结合较对心血管相关的α1B-受体的选择性大，从而使对目标器官的活性最大化，而对血压的潜在影响最小化。多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，923例BPH患者每天1次口服8mg本品，12周。主要终点以国际前列腺症状分(IPSS)测定，与安慰剂组比较，BPH症状显著改善。次要终点包括尿流速和生活质量的改善也明显。在2项研究中发生率大于2%的最常见副作用是射精(精液)减少和眩晕。

　　西罗多辛在在中国没有申请专利，但有申请行政保护的可能，Kissei公司正在中国进行本品的临床研究。本品开发不涉及知识产权纠纷，但需要规避由行政保护带来的风险。我公司已打通原料小试合成工艺并正在进行原料稳定性研究过程中，寻求国内资深药品生产企业共同研究开发，进行中试工艺放大研究以及国内药品注册申报。

（实习编辑：黎颖瑜）