JACC：恩格列净可改善射血分数保留的心力衰竭患者的预后，与年龄无关

研究背景：

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可减少糖尿病患者、射血分数降低的心力衰竭患者(HFrEF)和射血分数保留的HF(HFpEF)患者的心血管死亡和HF住院。因此，最新指南推荐它们作为ⅠA类证据用于治疗HFrEF。本研究探究了EMPEROR-Preserved试验中入组患者的年龄与恩格列净的疗效和安全性的交互作用。HFpEF患者通常比HFrEF患者年长，并且与年龄相关的死亡风险更高，而心血管死亡风险低于HFrEF。尽管沙库巴曲/缬沙坦、β受体阻滞剂和达格列净在不同年龄的HFrEF患者中的相对治疗效果相似，但HFpEF患者中不存在SGLT2抑制剂的相关数据。由于担心随着年龄的增长，治疗效果可能会降低，不良事件可能会增加，本研究对EMPEROR-Preserved试验中恩格列净的疗效和安全性进行了预设分析。

研究方法：

EMPEROR-Preserved试验的设计、基线特征和结果已经公布。筛选了射血分数>40%的HF患者，符合资格标准的患者以双盲、1：1的方式随机接受安慰剂或恩格列净（10 mg，每日一次）治疗。根据患者基线年龄进行分组（<65岁，65-74岁，75-79岁，≥80岁）。本研究评估了安慰剂治疗的严重HF事件和eGFR下降的风险，并比较了恩格列净与安慰剂的疗效，还探究了年龄对安慰剂组和恩格列净组不良事件发生率的影响。主要终点是首次发生的心血管死亡或HF住院的复合事件。第一次要终点是所有HF住院事件的发生，包括首次和复发。第二次要终点是双盲治疗期间eGFR变化的斜率。使用堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)-23评估健康相关生活质量(HRQoL)，本研究呈现了临床总得分(CSS)数据。患者在基线和随机分组后3、8和12个月完成KCCQ。

研究结果：

共有5988名患者接受恩格列净（n=2997名患者，10 mg，每日一次）或安慰剂（2991名患者）治疗。

1. 年龄与结局的关联

通过计算安慰剂治疗患者主要终点的发生率来研究年龄与结局的关联。主要结局的发生率在<65岁的患者中为6.96/100患者年，在65-74岁的患者中为7.80/100患者年，在75-79岁的患者中为9.51/100患者年，≥80岁的患者中为11.00/100患者年（趋势P=0.02）。首次HF住院的差异不具有统计学意义（趋势P=0.26），但心血管死亡的差异具有统计学意义（趋势P=0.003）。与心血管死亡相比，≥80岁患者的非心血管死亡更为突出(34.2% vs 25.3%)，并且在各年龄组中增加（趋势P=0.02）。

2. 恩格列净对治疗结局的影响

主要结局（心血管死亡或心衰住院）随年龄变化的累积发生率函数显示，恩格列净组的主要结局的相对风险在各年龄组中降低程度相似（趋势P=0.33）。首次HF住院的累积发生率函数显示了类似的结果，≥80岁组的交互趋势P为0.22。依年龄划分，探究恩格列净对首次和复发HF住院的影响。≥80岁组的交互趋势P为0.11，风险降低程度相似。年龄并没有显著改变恩格列净降低主要结局（交互趋势P=0.33）和首次HF住院（交互趋势P=0.22）风险的幅度。心血管死亡和全因死亡的累积发生率事件函数显示，年龄既对治疗效果无显著影响，也对死亡结局无显著的交互作用。敏感性分析中，将所有患者分组为<75岁和≥75岁以及<80岁和≥80岁。与<75岁和<80岁的患者相比，主要结局的治疗效果在≥75岁（P交互作用=0.22）和≥80岁（P交互作用=0.51）的患者中保持不变。在首次和复发HF住院方面也观察到类似的结果。

3. 对eGFR下降的影响

恩格列净降低了从第4周到随访结束时eGFR下降的斜率。总体而言，与安慰剂相比，平均变化斜率的差异为1.36(1.06-1.66)mL/min/1.73 m2/year(P=0.0001)。从<65岁到≥80岁的所有年龄组的效果相似（趋势P交互作用=0.32）。

4. 对HRQoL的影响

与安慰剂相比，恩格列净治疗患者的平均KCCQ改善更大，各年龄组之间无统计学差异（第52周的交互作用P=0.48）。恩格列净组的患者更可能出现≥5分、≥10分和≥15分的改善，不太可能出现恶化。CSS对恩格列净的反应与年龄之间无显著的交互作用。敏感性分析中，观察了<75岁和≥75岁以及<80岁和≥80岁患者的KCCQ-CSS变化。与<75岁和<80岁的患者相比，年龄较大的患者（≥75岁和≥80岁）的KCCQ-CSS无异质性。与<75岁和<80岁的患者相比，≥75岁和≥80岁患者的反应率有类似的结果。

5. 安全评估

因任何不良事件导致研究药物停药的患者数量并未随年龄增长而增加，恩格列净组和安慰剂组之间也无统计学差异。随着年龄的增长，包括严重不良事件在内的不良事件没有增加，在低血压和急性肾功能衰竭方面也是类似。安慰剂和恩格列净之间的差异在年龄范围内仍然无统计学意义。低血糖事件、尿路感染、生殖器感染、骨折和症状性低血压方面也观察到类似的结果，这些事件在恩格列净组中很少发生，<65岁和65至<74岁患者的急性肾损伤事件发生的可能性较小，在较高年龄患者中则类似。

研究结论：

恩格列净降低了各年龄段HFpEF患者的HF和肾脏结局风险，并改善了HRQoL。老年患者对恩格列净的耐受性良好。

参考文献：

Böhm M， Butler J， Filippatos G， et al. Empagliflozin improves outcomes in patients with heart failure and preserved ejection fraction irrespective of age[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2022， 80(1)： 1-18.