治乙肝 关键防耐药

　　全国 1～59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，与1992年调查的9.75%相比下降明显，依此结果推算，我国依然有乙肝表面抗原携带者约9300万人。

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　　这样的数据一方面说明我国的乙肝预防工作取得了显著的成绩，尤其是新生儿的乙肝疫苗计划免疫工作。另外，我国乙肝表面携带者的群体依然庞大，更加重要的是，据专家推算，9300万人中有四分之一是慢性乙肝患者，这些患者需要长期规范的抗病毒治疗，我国乙肝防治形势依然严峻。

　　对于慢性乙肝的治疗，2005年发布的《中国慢性乙型肝炎防治指南》明确指出，抗病毒治疗是乙肝治疗根本，而现有的抗病毒治疗药物主要包括干扰素和核苷(酸)类似物两大类，由于核苷(酸)类似物在抑制乙肝病毒、服用方便以及无明显不良反应等方面的优势被临床上广泛使用，同时由于慢性乙肝治疗是一个漫长的过程，使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，患者至少需要2年的时间，而事实上，80%以上的患者需要更长的时间，长期治疗势必增加抗病毒药物耐药的风险。

　　乙肝治疗耐药将严重影响患者的病情预后

　　解放军302医院的赵平教授指出，乙肝抗病毒核苷类药物的耐药已成为众多乙肝患者所面临的治疗瓶颈，耐药一旦发生，原本对病毒有效的药物就会失去疗效或者疗效大大下降，由此造成患者病毒反弹、血清ALT升高、疾病进展、e抗原血清转换率下降，同时，患者进展为肝硬化、肝癌等严重并发症的风险也将大大增加。通过15年的随访发现，慢性乙型肝炎最终转变成肝硬化、肝癌和患者的乙肝病毒水平有很大关系，患者病毒水平越高，转化为肝硬化、肝癌的几率越大，而发生耐药后，乙肝患者的病毒水平就会出现反弹。

　　首都医科大学附属北京佑安医院院长李宁教授同时分析，耐药会带给乙肝患者一系列的精神压力，长期会使患者产生极大的负面情绪，影响正常社交与生活。其次，耐药而导致的病毒反弹、疾病进展、病情加重，也使患者无法正常工作、学习及婚育，进一步加重患者及家人的心理与生活压力。最后，耐药发生之后的换药、加药、以及药物之间的交叉耐药，都使治疗的费用大大增加，导致患者更加沉重的经济负担和生活压力。

　　乙肝耐药发生和三方面因素有关

　　赵平教授介绍到，临床上影响乙肝病毒耐药主要有三方面因素，第一就是慢性乙肝病人本身，如果病人的依从性不好，总不按时服药，吃吃停停，将大大增加耐药发生的几率，另外患者本身机体免疫特点也与耐药的发生相关。第二是病毒的因素，由于乙肝病毒的复制能力特别强，但是本身不能很好的修正这种复制，导致产生变异。第三就是药物的因素，临床上现有的四种核苷(酸)类似物各自的耐药发生几率有很大区别，拉米夫定一年耐药率为23%，而五年将达到70%，阿德福韦五年的耐药也达到了29%，而恩替卡韦五年的耐药率只有1.2%，为四种药物中最低的。

　　同时，可以通过多种因素预测乙型肝炎病毒的耐药，如治疗开始时HBV DNA载量高、有肝硬化基础、曾接受过核苷类似物抗病毒治疗、耐药病毒株的适应能力强均提示高耐药风险。越来越多的研究提示早期病毒学应答情况也是预测耐药发生率的重要指标。此外，男性患者、体重指数高及酗酒等也是抗病毒治疗中易发生耐药变异的高危因素。

　　如何预防和治疗乙肝耐药的发生

　　慢性乙肝治疗发生耐药以后，临床上已经有规范的应对措施，比如在拉米夫定发生耐药以后，可以联合阿德福韦进行治疗，或者改用恩替卡韦进行治疗。李宁教授强调，现在研究标明所谓的慢性乙肝序贯疗法是不可取的，这样只会造成耐药发生率和患者的治疗费用增加，而临床上更强调联合治疗的效果。

　　对于“治疗耐药”，“预防耐药”显得更加重要，《乙型肝炎病毒耐药专家共识》中对于病毒耐药变异，提出了三大预防策略：第一，合理选择核苷(酸)类似物抗病毒治疗的适应症。第二，合理选择抗病毒治疗方案，对有抗病毒治疗适应症的患者，若选用核苷(酸)类似物，尽量选用抗病毒作用强、耐药变异发生率低的药物;同时，一定要了解既往抗病毒治疗情况：核苷(酸)类似物应用情况、治疗应答情况及耐药变异情况，以便选择无交叉耐药的药物治疗。还应尽量避免单药序贯治疗，以免多药物耐药的发生。第三，提高患者依从性：在用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗期间，要反复强调遵医嘱按时、足量服药。有资料显示相当一部分抗病毒治疗应答不理想或者发生病毒学突破的患者是由于没有严格按医嘱服药。

　　此外，患者治疗期间还应定期检测，每3个月检测一次HBV DNA 水平，HBV DNA 水平的动态变化是早期发现耐药变异的重要指标。

　　赵平教授强调，患者在初始治疗的时候，尤其要选用抗病毒作用强、耐药变异率低的药物，可以有效避免耐药带给患者在疾病治疗、心理、和生活上的危害。

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（实习编辑：吴春丽）