国内外研究中的乙肝新药

　　1、Clevudine (L-FMAU)

　　通 用 名：Clevudine (L-FMAU)

　　研发进展：III期临床

　　研发公司: 韩国Bukwang公司

　　作用机理：抑制HBV DNA聚合酶

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　　适 应 症：乙型病毒性肝炎

　　简介：

　　Clevudine (L-FMAU)是嘧啶核苷酸类似物，韩国Bukwang公司正在将其作为抗HBV药开发。Clevudine通过磷酸化形成三磷酸盐，从而抑制HBV DNA聚合酶。目前在进行III期临床研究。

　　在体外试验中，clevudine与 emtricitabine, lamivudine, DAPD, adefovir dipivoxil 和 penciclovir具有协同作用。给成年美洲旱獭，静脉注射25mg/kg clevudine，半衰期(t1/2β)为7.2小时，总清除率(CL)为0.23lhr/kg，稳定态分布体积(Vd)为1.0 l/kg。单剂量经口给药25mg/kg，生物利用度为25.5%。对4个慢性携带WHV的旱獭，给予10mg/kg/day的clevudine共12周，与对照组相比，病毒复制被快速、显著地抑制;治疗后2周，血清WHV DNA下降1000倍，再之后则不能测出。通过药物治疗的旱獭，血浆WHV DNA的起始t1/2是17hr;在治疗末，与治疗前和对照组相比，肝WHV DNA复制量下降10倍。未发现任何毒性。10mg/kg/day 治疗后36周，仍未测到病毒。大鼠经口给药的生物利用度为59-64%。

　　在12名志愿者中进行I期剂量爬坡试验，口服clevudine的剂量为 150-1200mg。在剂量600-1200mg,耐受性良好。口服剂量300mg时，Cmax、AUC和t1/2分别是1.12μg/ml, 5.4μg?hr/ml和11.6hr。

　　在对乙肝病人的II期临床试验中，对clevudine + emtricitabine联合用药的病人，有74%未测出HBV DNA，而单用Emtricitabine则为65%。在对32名慢性HBV感染病人进行的剂量爬坡试验中，这些病人在6个月研究中没有经过干扰素(IFN)的治疗，给予clevudine 10-200mg/day共4周，随后停药并随访直至28周，结果HBV DNA水平降低。在Clevudine治疗4周期间，降低最明显(降低2.5-3.0 log copies/ml);可是28周后，HBV DNA水平仍处于基值水平以下。治疗期间无任何严重的不良反应，治疗后发现4例不良反应，但认为与治疗无关。Clevudine的t1/2为40h，以原型从肾脏排出。正在准备在中国进行III期临床试验，为期48周，遴选200名以上病人参加。他们将接受clevudine 30mg/d 24周，随后10mg/d 24周的治疗。在韩国进行的2个独立的24周III期临床试验结果表明，在HBeAg(+)和HBeAg(-)病人中，clevudine可减少病毒量到测不出的水平，降低的幅度分别为59 and 92%。

　　2、EHT-899

　　通 用 名：EHT-899

　　研发进展：II期临床

　　研发公司：美国Enzo Biochem公司

　　作用机理：免疫调节剂

　　适 应 症：乙型病毒性肝炎

　　简 介：

　　EHT-899是一种含乙型肝炎病毒(HBV)病毒蛋白的专利制剂，由美国Enzo Biochem公司作为免疫调节剂开发，用于治疗HBV病毒感染，目前在临床II期研究阶段。EHT-899也可能对移植物抗宿主疾病(GVHD)有效。

　　临床前试验表明，在灵长类感染HBV试验中，在感染后口服EHT-899能够改善肝脏病理学特征，并使肝酶回到正常水平。在感染前给药，受试动物没有发生肝脏病理改变，肝酶水平保持正常。在小鼠试验中，无胸腺小鼠接种人肝癌细胞，随后注入从已被EHT899免疫调节小鼠中提取的免疫细胞。结果发现，口服EHT-899完全抑制了HBV相关的肝癌发生，并且降低了肿瘤生长导致的死亡率，而空白对照组，死亡率为100%。EHT-899对移植物抗宿主疾病的动物试验在进行中。Enzo Biochem 公司申请了EHT-899多项专利，包括技术、产品和治疗方法。

　　在治疗慢性HBV感染的I期临床试验中，15名受试患者接受了口服治疗。试验结果表明EHT-899在80%的患者中改善了肝脏炎症程度，降低病毒载量和肝酶水平。Enzo Biochem 公司获得了以色列-美国联合工业研发基金会的基金资助，用于扩大EHT-899的I期临床试验.

　　Enzo Biochem 公司于2002年10月16日宣布其慢性乙肝炎治疗药EHT899多中心、公开、随机的II期临床试验已经完成。在以色列耶路撒冷哈达萨大学医院进行的HBV双盲II期临床试验中，42名受试患者接受了EHT899口服治疗，每周三次，为期20到30周，并随访20周。试验结果显示75%的感染患者在活组织检查、HBV病毒载量、肝酶和肝组织学这些主要参数中，有1个以上的参数得以改善。其中58%的患者活组织检查评分得以改善;46%的患者HBV病毒含量下降、肝功能检查指标好转;33%的患者肝脏神经炎症评分也改善。在整个试验进程中，所有患者对该药的耐受性均较好。进一步的II期临床试验在正在进行中。

　　3、HepeX-B

　　通 用 名：HBV-Ab(XTL)17 + HBV-Ab(XTL)19

　　研发进展：II期临床

　　研发公司：以色列XTL生物制药公司

　　药理作用：针对乙肝病毒的单克隆抗体。

　　适 应 症：预防和治疗乙型肝炎