年度盘点 | 2019年肺癌免疫治疗重要研究进展回顾

　　回首2019，中国新上市了四种肺癌靶向/免疫治疗药物，分别是帕博利珠单抗、达可替尼、奥希替尼和度伐利尤单抗。在上篇文章中，医脉通为大家整理了2019年肺癌靶向治疗领域的重要研究进展，本文将2019年肺癌免疫治疗重要研究进展进行了总结。

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　　帕博利珠单抗

　　KEYNOTE-001是首个评估帕博利珠单抗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究，今年ASCO大会上，KEYNOTE-001公布了5年长期随访数据，结果同步发表在《临床肿瘤学杂志》。结果显示，初治患者的中位OS为22.3个月，经治患者的中位OS为10.5个月，初治和经治患者的预计5年OS分别为23.2％和15.5％。初治患者的2年、3年和4年的OS率分别为49.0％、37.0％和31.0％。经治患者的2年、3年和4年OS率分别为30.1％、20.9％和18.2％。

　　2019年3月，基于KEYNOTE-189研究，帕博利珠单抗联合治疗获NMPA批准用于肺癌的一线治疗。KEYNOTE-189是免疫检查点抑制剂联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的首个III期研究。在今年ASCO年会上，KEYNOTE-189研究更新OS数据并首次公布了二线治疗后的PFS2数据。结果显示，联合组和化疗组的中位分别为22.0个月和10.7个月。中位PFS分别为9.0个月 vs 4.9个月，中位PFS2分别为17.0个月 vs 9.0个月。

　　KEYNOTE-042研究旨在评估帕博利珠单抗用于PD-L1 TPS≥1%晚期NSCLC患者的疗效和安全性，于今年4月发表于《柳叶刀》杂志。研究显示，与标准化疗相比，一线帕博利珠单抗治疗显著延长TPS≥50％、TPS≥20％、TPS≥1％，EGFR/ALK野生型局部晚期或转移性NSCLC患者的OS，且安全性更好。基于此，帕博利珠单抗获NMPA用于PD-L1表达阳性、EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC。

　　KEYNOTE-024研究旨在评估帕博利珠单抗用于EGFR敏感突变/ALK重排野生型且PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。今年WCLC会议上，KEYNOT-024研究公布3年随访结果，中位随访44.4个月时，两组分别有97例和113例患者死亡。98例（64.9％）患者在研究期间或之后从化疗交叉到PD-1/PD-L1治疗。两组的中位OS分别为26.3个月和14.2个月（HR=0.65）。两组的3年OS率分别为43.7％和24.9％。

　　2019年11月，帕博利珠单抗在中国新增肺癌第三适应证，联合卡铂和紫杉醇一线治疗EGFR/ALK阴性的晚期鳞状NSCLC患者。KEYNOTE-407是一项多中心、安慰剂对照的Ⅲ期随机研究，旨在评估帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。2019EMSO ASIA年会上，KEYNOTE-407研究的中国队列数据公布，中位随访10.4个月时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为17.3 个月 vs 12.6个月，两组的中位PFS分别为8.3个月vs 4.2个月。

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　　纳武利尤单抗

　　2019年AACR年会上，公布了史前最大规模的肺癌免疫治疗的长期生存汇总结果（CheckMate017/057/063/003），再次证明了免疫治疗能为晚期肺癌患者带来长期生存。今年8月，研究结果正式发表在《柳叶刀肿瘤学》。结果显示，在CheckMate017 和CheckMate057的汇总分析中，与多西他赛相比，纳武利尤单抗的中位OS更长，两组的4年OS率分别为14%和4%，在PD-L1＜1%患者中，纳武利尤单抗组和多西他赛组的4年OS率为9%和4%，在PD-L1＞1%患者中，两组4年OS率分别为20%和5%。

　　III期Check Mate 227研究旨在评估双免疫联合治疗方案(纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗)对比化疗用于晚期一线NSCLC患者（组织学类型包括鳞癌和非鳞癌）的疗效。2019年ESMO大会上CheckMate 227研究公布第一部分结果。该研究为晚期NSCLC患者提供了一线“去化疗”的治疗选择，是双免疫联合治疗在肺癌领域的新突破，研究结果同步发表在《新英格兰医学杂志》（影响因子：70.670）。

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　　阿特珠单抗

　　IMpower150研究是一项III期随机临床研究，旨在探索阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）、阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）与标准治疗贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）用于未经化疗的转移性非鳞状NSCLC患者的疗效。既往研究显示ABCP方案可使患者的PFS和OS获得显著改善，该研究进一步探讨了ABCP与BCP、ACP与BCP在关键亚组患者（EGFR突变和基线肝转移）中的疗效，今年4月研究结果发表于《The Lancet Respiratory Medicine》杂志。结果显示，肺癌肝转移患者接受ABCP和BCP方案治疗的中位OS分别为13.3个月、9.4个月（HR=0.52，95%CI 0.33-0.82），中位PFS分别为8.2个月、5.4个月（HR=0.41，95%CI 0.26-0.62）。

　　IMpower130研究旨在探索阿特珠单抗+化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）对比单纯化疗一线治疗IV期非鳞状NSCLC患者的疗效。今年5月，该研究发表于《柳叶刀肿瘤学》。结果显示，与化疗相比，免疫联合治疗显著改善OS和PFS，两组的中位OS分别为18.5个月和13.9个月（HR=0.79，P=0.033）。中位PFS分别为7.0个月 vs 5.5个月（HR=0.64，P <0.0001）。

　　今年ESMO大会上，IMpower 110研究首次证实在PD-L1高表达的NSCLC患者中，一线阿特珠单抗完胜化疗，给未来NSCLC患者PD-L1高表达人群提供了免疫单药治疗新选择。

　　IMpower133是一项全球、随机双盲、安慰剂对照的I / III期研究，是近20年来ES-SCLC治疗的首个重大突破。既往研究显示，与依托泊苷+卡铂相比，阿特珠单抗+依托泊苷+卡铂可显著改善ES-SCLC患者的OS，两组的中位OS分别为12.3个月和10.3个月（HR=0.76，P=0.0154）。基于此，阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷于2019年3月获FDA批准用于ES-SCLC患者的一线治疗。今年ESMO大会上公布了探索性分析结果。

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　　度伐利尤单抗

　　2019年12月，度伐利尤单抗（durvalumab）获国家药品监督管理局批准用于同步放化疗后无疾病进展不可切除的III期NSCLC患者，自此，局部晚期NSCLC患者迎来首个免疫药物，也是在中国上市的首款PD-L1抑制剂。PACIFIC是一项多中心、安慰剂对照III期研究，旨在评估度伐利尤单抗对比安慰剂用于无法切除III期NSCLC患者标准含铂方案同步放化疗后的巩固治疗的疗效。今年ESMO大会上，PACIFIC研究结果更新，2017年11月研究结果刊登《新英格兰医学杂志》。

　　小细胞肺癌再获免疫新疗法，今年WCLC大会上，III期CASPIAN 研究结果公布，度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂可显著改善广泛期小细胞肺癌的OS，联合组的中位OS达到13个月。今年ESMO年会上，CASPIAN研究进一步公布了最新分析，包括首次进展模式、PD-L1表达对疗效的影响和患者报告结局（PRO）。

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　　卡瑞利珠单抗

　　今年WCLC大会上，II期SHR-1210-201伞状研究结果公布，该研究评估了卡瑞利珠单抗用于不同PD-L1表达水平的经治、晚期或转移性中国NSCLC患者的疗效。结果显示，新型PD-1抗体用于经治晚期NSCLC患者显示出较好疗效。此外，WCLC上公布的另一项研究探索了卡瑞利珠单抗联合化疗在中国人群中的疗效。结果显示，瑞利珠单抗联合化疗能显著延长患者中位PFS，两组分别为11.3个月和8.3个月。

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　　信迪利单抗

　　2018年底，信迪利单抗获NMPA批准用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。今年WCLC大会上，首个评估信迪利单抗+安罗替尼用于初治晚期NSCLC患者疗效的研究公布，结果显示，该联合治疗显示出较高的ORR和DCR，且具有可接受的安全性。

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　　替雷利珠单抗

　　今年CSCO会议上，BGB-A317-206研究公布，该研究旨在评估替雷利珠单抗联合化疗方案一线治疗中国晚期肺癌患者的疗效和安全性。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺癌患者的ORR达到66.7%，其中肺鳞癌患者的ORR达到80%。

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　　CS1001

　　今年CSCO年会期间，创新药物临床研究数据专场公布了多项研究新进展。GEMSTONE302研究评估了CS1001或安慰剂联合含铂双药化疗用于初治IV期NSCLC患者的疗效和安全性。