北京家恩德运医院遗传中心诊断技术新突破：全基因组测序发现并指畸形“漏网”基因

2025 年 12 月 24 日，北京家恩德运医院遗传中心的研究成果，以《Whole-Genome Sequencing Identifies HOXD13 Variants in Syndactyly Pedigrees》为题，发表于国际 SCI 期刊《Human Genomics》（JCR 一区，IF=4.3）。该研究为先天性并指 / 趾畸形的精准诊断提供了新的分子遗传参考路径，第1作者为遗传中心检验师徐宜峰（兰州大学本硕），并列第1作者为遗传中心魏天颖主任，通讯作者为遗传中心胡华莹主任。该文章表明全基因组测序能成功检出传统全外显子组测序或桑格尔测序所遗漏的“隐匿”致病变异，并支持HOXD13基因多聚丙氨酸重复序列扩增与肢体畸形表型之间的遗传-表型关联，为疑难遗传性肢体畸形的精准诊断提供了新的分子遗传诊断技术路径。

先天性并指/趾畸形具有高度的遗传异质性。尽管已知HOXD基因家族是其关键致病基因，但仍有大量病例无法通过常规分子诊断明确病因，提示可能存在一类被传统方法“漏掉”的变异。为解决这一诊断瓶颈，北京家恩德运医院遗传中心创新性地采用了“WES+WGS”双策略联合分析，对多个并指/趾畸形家系进行深入探索，成功鉴定出三种新型HOXD13变异，包括一个2碱基对的杂合缺失和两个杂合的多聚丙氨酸扩增变异。

本研究的突破性发现在于：

技术优势的直接证据：在相同的分析流程下，全基因组测序成功识别出两个此前被标准全外显子组测序技术所漏检的致病变异。这一发现揭示了WGS在检测特定复杂变异（如多聚丙氨酸扩展）方面更具技术优越性；

明晰的基因型-表型关联：研究系统阐述了不同HOXD13变异类型与临床表型之间的对应关系，特别是再次确认了多聚丙氨酸扩展变异在肢体畸形中的致病作用，巩固了HOXD13基因在该疾病发生中的核心地位。

此项研究成果对临床实践具有明确的指导意义：它强烈提示，对于临床高度怀疑为遗传性、但经传统靶向测序或全外显子组测序未能找到病因的先天性肢体畸形（尤其是并指/趾畸形）患者，全基因组测序应被视为一项有价值的升级诊断工具。这有助于打破部分患者的诊断僵局，实现真正的精准分子诊断，从而为其家庭提供更准确的遗传咨询、风险评估及生育指导。

据悉，该研究由北京家恩德运医院医学遗传中心独立完成，研究通过技术联合与深入分析，为疑难遗传性肢体畸形的诊断提供了新的思路，也为相关领域的临床研究积累了实践数据。它不仅是该团队在基因组学技术临床应用领域的又一次突破性实践探索，更是一次关于“如何更有效地进行基因诊断”的方法学示范，推动了遗传诊断技术向更全面、更精准的方向发展。

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