寻找新冠病毒“天然免疫者”

撰文 | 燕小六

为什么有些人没打过疫苗、也没有感染史，天天呆在高风险环境里，却不会感染新冠病毒？

《自然》杂志近日发表研究称，这种“先天防护力”或源于曾感染过普通感冒病毒，导致免疫系统产生记忆T细胞，从而对新冠病毒产生交叉免疫反应。

也就是说，这些密接新冠却不感染的幸运儿，在疫情大流行前或已具备防御能力。

“我从没见过这样的事情。”美国加利福尼亚州拉霍亚免疫学研究所免疫学家Shane Crotty查阅前述研究称，这类特异性T细胞能快速识别、清除新冠病毒，以至于“天然免疫”者的核酸检测不会呈阳性，体内也不会产生针对新冠病毒的抗体。

但《自然》一文的研究团队强调，并不是所有患过普通感冒的人都有金钟罩护体。“我们提出T细胞免疫的可能，或为疫苗研发提出新方向。但现在断言人们能阻止感染还为时过早。”

1/10的“幸运儿”

在《自然》一文中，英国伦敦大学学院和圣巴塞洛缪医院等组成团队，以58名受试者作为研究组。

这些受试者都是医护人员，来自英国伦敦多家医院，都经历过2020年4月英国第一波疫情。

当时，英国每日平均新增确诊数在5000例左右，居住养老院者和住院患者遭受严重影响。由于医疗挤兑，大量医护、养老院工作人员被发现染疫。

研究分析显示，疫情暴发4个月内，这58人的新冠病毒核酸检测和抗体检测始终为阴性。

但与对照组中确诊为新冠感染的医护人员做进一步比较，这58人的免疫应答“有些不一样”，其特异性记忆T细胞应答更强。其中，有20人的特异性记忆T细胞成倍增加。

此外，有19人的免疫系统蛋白IFI27水平有所增加。这是一个提示病毒感染的免疫标志物。

研究人员称，这表明，看似“天然免疫”的人并非“百毒不侵”。更大的可能性是，他们接触新冠病毒后，曾短暂经历了极低水平的感染。但免疫系统快速制服病毒。因此，病毒没有大量繁殖，这些人不会被检出感染、未出现症状，体内也没有产生新冠抗体。

研究作者之一、伦敦大学学院免疫学家Leo Swadling解释，约有1/10者经历过这样的“顿挫感染（abortive infections）”。

而未参与该研究的Shane Crotty援引《英国医学杂志》早先综述称，多国研究显示，约有20%-50%的健康人在新冠病毒出现前，体内或已预存了针对性的T细胞免疫力。

记忆T细胞的“误操作”，正好杀死新冠

问题来了：为啥有些人的免疫系统能天然抵御并清除新冠病毒？

《自然》、《英国医学杂志》、《科学-免疫》等都发文指出，关键就在于记忆T细胞。它是一支“特种部队”，会对特定的病毒或病毒成分产生记忆。再次遇见时，就能展开靶向式攻击。

《科学-免疫》曾发表斯坦福大学研究称，比较新冠病毒与4种常见冠状病毒后，发现其有24段相似的蛋白质序列。用19个疫情暴发前的血液样本（即确定未感染过新冠病毒者）进行测试，发现血液中的T细胞可标靶上述24段相似的蛋白质序列。而且，相较于新冠病毒特有的蛋白序列，与冠状病毒共有的序列更容易激活T细胞、诱导免疫反应。

Leo Swadling表示，其研究揭示作用机理：记忆T细胞“记住”了冠状病毒内部的“转录复制复合体”（RTC）蛋白。“冠状病毒家族具有一些共性，如RTC蛋白中的RNA聚合酶非常保守、具有同样的序列。换言之，当新冠病毒进入人体，免疫系统因为识别出其内部的RTC蛋白，误将其当作是之前遇到过的病原体，主动展开防御攻击。”

研究人员称，这也部分解释了为什么儿童感染新冠病毒后，重症和死亡较少。因为他们是普通感冒、流感的高发人群，体内记忆T细胞的备战经验较丰富。

或有助于研发新型疫苗

《自然》针对前述研究解读称，这或指导研发新一代针对T细胞免疫反应的疫苗。

T细胞疫苗不是新奇想法。过去十多年，牛津大学就有团队在研究对抗流感病毒的相关疫苗。

“现阶段，新冠疫苗的主要原理是诱导人体细胞制造中和抗体，来对抗病毒。”英国爱丁堡大学免疫学家Eleanor Riley指出，有充分证据表明，保护抗体会随时间推移而减弱，所以要接种加强针。

相较于抗体疫苗，T细胞的寿命非常长，可以提供更持久的免疫力。今年8月，上海市公共卫生临床中心卢洪洲教授、陈军副教授研究团队就发现，感染后7个月，患者中和抗体免疫应答下降，但T淋巴细胞免疫持续。

此外，抗体疫苗可能因新冠病毒变异而失效。但针对T细胞疫苗来说，只要病毒内部的RTC蛋白不变，那它就能管用。同时，这一保护力还适用于其他依靠相似RTC蛋白复制的冠状病毒们。

目前，英国疫苗生产商Emergex已获得瑞士药品监管部门许可，将于2022年1月3日在瑞士沃州首府洛桑，开展T细胞新冠疫苗的Ⅰ期临床试验，预计将有26名志愿者参加试验。

资料来源：

1.Pre-existing polymerase-specific T cells expand in abortive seronegative SARS-CoV-2. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-04186-8

2.How do people resist COVID infections？ Hospital workers offer a hint. Nature. doi.org/10.1038/d41586-021-03110-4

3.Decline in neutralising antibody responses， but sustained T-cell immunity， in COVID-19 patients at 7 months post-infection. Clinical & Translational Immunology. 26 July 2021. doi.org/10.1002/cti2.1319