Cell Stem Cell：揭示Hif-1a抑制心肌梗死后活性氧诱导的心脏成纤维细胞增殖，从而阻止过度的瘢痕组装形成

在一项新的研究中，来自澳大利亚张任谦心脏研究所等研究机构的研究人员在心脏中发现了一种重要的保护性反应，这种保护性反应可以防止因缺氧而发生的过度瘢痕形成或者说心脏纤维化，从而限制心脏病发作后的损害。这些发现为研究为心脏病发作后心脏细胞的情况提供了一个新的角度。相关研究结果于2021年11月10日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Hif-1a suppresses ROS-induced proliferation of cardiac fibroblasts following myocardial infarction”。

这些作者发现，心脏成纤维细胞和间质祖细胞（mesenchymal progenitor）比其他心脏间质细胞群体更缺氧，表达更多的HIF-1α（hypoxia-inducible factor 1α， 缺氧诱导因子1α），并表现出糖酵解代谢的增加。

使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）证明，在未受损伤的心脏中，特异性剔除心脏成纤维细胞中的Hif-1a导致HIF-1靶基因表达减少和间质祖细胞增加，在假损伤（sham injury）后心脏成纤维细胞激活增加但没有增殖。然而，在心肌梗塞（MI）后，心脏成纤维细胞增殖增加了大约50%，并出现了过度的瘢痕组织形成和心脏收缩功能障碍，这种情形在三维工程化心脏微型组织中得到了重现。

心脏成纤维细胞的增殖与较高的活性氧（ROS）有关，这也发生在用线粒体ROS发生器MitoParaquat（MitoPQ）治疗的野生型小鼠身上。线粒体靶向抗氧化剂MitoTEMPO挽救了Hif-1a突变体表型。因此，心脏成纤维细胞中的HIF-1α通过对线粒体活性氧的调节，对缺血后心脏成纤维细胞的过度激活和增殖提供了一个关键的制动机制。心脏成纤维细胞是心血管疾病中定制抗氧化疗法的潜在细胞靶标。

论文共同通讯作者、张任谦心脏研究所的Richard Harvey教授说，“我们的信号通路在心脏病发作后感觉到缺氧，并启动保护反应。如果这种保护反应受阻，称为氧化剂的反应性化学物就会在心脏细胞中积累，包括在跳动的心肌细胞中。这项新的研究表明，氧化剂也在心脏的‘成纤维细胞’中积聚。作为一种重要的心脏细胞类型，心脏成纤维细胞在心脏病发作后的心脏愈合中发挥着重要作用。”

这项新的研究显示，氧化剂的堆积导致心脏成纤维细胞的数量增加，而过多的成纤维细胞会导致过度的瘢痕组织形成。这种厚厚的瘢痕组织会限制心脏有效运作的能力，并会增加心脏衰竭和心脏猝死的风险。

心脏病发作是澳大利亚人死亡的主要原因，每10分钟就会发生一次。但目前很少有药物可以有效地预防或修复此类事件后可能出现的瘢痕组织。

论文第一作者兼论文共同通讯作者、Harvey团队的成员Vaibhao Janbandhu博士说，他希望这些发现促进人们开发新的治疗方法，“希望我们的发现将导致对合成抗氧化剂的追求，这些合成抗氧化剂可以特异性地靶向心脏病发作后心脏中的不同细胞类型，包括心脏成纤维细胞，以限制甚至修复一些损害。这项研究表明，需要有全新一代的可以根据特定细胞的反应进行定制的药物---抗氧化剂。”

Janbandhu博士说，“组织纤维化不仅涉及心脏，而且还见于其他损伤和疾病，所以希望这项新的研究最终也能为治疗其他疾病提供帮助。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vaibhao Janbandhu et al. Hif-1a suppresses ROS-induced proliferation of cardiac fibroblasts following myocardial infarction. Cell Stem Cell， 2021， doi：10.1016/j.stem.2021.10.009.