PLoS Biol：揭示HIV感染者快速衰老和慢性炎症的根源

在一项针对HIV感染者的突破性研究中，来自加拿大阿尔伯塔大学的研究人员发现难以捉摸的称为中性粒细胞的白细胞在T细胞功能受损和数量下降以及与这种病毒相关的慢性炎症中发挥了作用。相关研究结果近期发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“Neutrophils promote T-cell activation through the regulated release of CD44-bound Galectin-9 from the cell surface during HIV infection”。

中性粒细胞是人体免疫系统的一个基础部分，也是最丰富的白细胞类型，约占血液中循环免疫细胞的60%至80%。论文通讯作者Shokrollah Elahi说，然而，与其他类型的白细胞不同，中性粒细胞的寿命极短，不能像其他免疫细胞那样被冷冻和解冻，这使得它们极难被研究。

Elahi说，“中性粒细胞最多能活几个小时到一两天。身体产生大量的中性粒细胞，它们完成自己的工作，然后死亡，必须在骨髓中进行再生。但是，尽管中性粒细胞是血液循环中最丰富的白细胞，它们在HIV感染背景下的作用还没有得到很好的界定。”

在这项新的研究中，Elahi和他的团队检查了116名HIV感染者和60名未感染者的新鲜血液。他们对这两组参与者的中性粒细胞中表达的所有基因进行了全面测序，以确定他们之间的任何差异。

Elahi说，“我们发现并非所有HIV感染者都有类似的中性粒细胞类型。随着HIV疾病的进展，中性粒细胞变得更加活跃和更加有力，并反过来激活身体的T细胞，这很可能导致与HIV感染相关的一些问题，如炎症和快速老化。”

Elahi说，中性粒细胞的作用就像一个早期警报系统。当它们检测到危险的实体（如入侵的微生物）时，它们会释放蛋白，向其他免疫细胞发出危险的信号。这种激活可高可低，可强可弱，取决于这种危险的严重程度和其他免疫细胞的反应。

半乳糖凝集素-9（galectin-9， Gal-9）的作用

中性粒细胞释放的蛋白之一是Gal-9，Elahi之前将它与COVID-19患者的严重炎症和细胞因子风暴联系起来。Elahi团队报告说，当中性粒细胞感觉到感染等危险时，它们变得紧张并释放Gal-9。当这种蛋白开始在血液中达到饱和时，它可以与不同的免疫细胞相互作用。例如，该团队发现Gal-9与T细胞发生强烈的反应，并使它们更容易受到HIV感染，造成一连串的影响，结果就是过度免疫反应和炎症。

Elahi之前的研究已显示HIV患者和某些形式的癌症患者的血液中Gal-9的水平升高了。然而，在这项新的研究中，他能够确定这种蛋白的主要来源。

他说，“我们首次发现，中性粒细胞膜通过一种复杂的机制，被Gal-9像毯子一样覆盖着。当中性粒细胞变得高度活跃时，脱落下来的Gal-9可以通过与另一种叫做CD44的分子相互作用来激活T细胞，然后促进HIV患者中的慢性炎症。”

阻止Gal-9的脱落

Elahi对中性粒细胞的研究显示，诸如Gal-9之类的脱落蛋白的“警报”反应与氧化应激有关，其中氧化应激是一种身体无法自然解毒或清除某些变得对细胞有害的含氧分子的状态。氧化应激被认为在包括帕金森病、阿尔茨海默病、癌症、心力衰竭和自闭症等疾病的产生中起作用。

基于他的发现，Elahi说，阻止Gal-9脱落可能是减少HIV感染的许多负面影响的一种强有力的方法。他的团队已通过使用一种名为根皮素（phloretin）的有机抗氧化剂化合物和维生素C在减少氧化应激方面取得了一些进展。

Elahi说，“我们一直在实验室里研究根皮素和维生素C，我们的数据是非常有希望的。我们知道这两种分子都能很好地减少Gal-9脱落，因此我们相信它们能防止中性粒细胞的过度激活。我们希望我们的结果将引发对中性粒细胞在其他急性疾病和慢性疾病中T细胞激活作用的重新调查。”

Elahi指出，这项新的研究强调了对HIV感染者或有可能感染这种病毒风险的人来说，最重要的是尽快进行筛查。他说，“这种病毒被早期发现，患者可以接受抗逆转录病毒治疗，那么就可以阻止疾病进展，减少许多与晚期HIV有关的并发症。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Garett Dunsmore et al. Neutrophils promote T-cell activation through the regulated release of CD44-bound Galectin-9 from the cell surface during HIV infection. PLoS Biology， 2021， doi：10.1371/journal.pbio.3001387.