Cancer Res：识别出一种有望抑制前列腺癌进展的长链非编码RNA分子

很多前列腺癌患者都会利用降低或阻断促进肿瘤生长的激素的药物进行治疗，尽管这些药物在一段时间内是有效的，但大多数患者最终都会对这些疗法产生一定的耐受性；近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Loss of long non-coding RNA NXTAR in prostate cancer augments androgen receptor expression and enzalutamide resistance”的研究报告中，来自莫非特癌症研究中心等机构的科学家们通过研究识别出了一种能抑制前列腺肿瘤的新型RNA分子，研究者发现，前列腺癌或会发展出新方法来关闭这种RNA分子的功能，从而促进癌症不断进展；通过对移植了人类前列腺肿瘤样本的小鼠进行研究后，研究者指出，恢复这种所谓的长链非编码RNA的功能或许就能作为一种新型策略来治疗对激素疗法产生耐药性的前列腺癌。

研究者Nupam P. Mahajan博士说道，我们用来治疗前列腺癌的药物最开始是有效的，但大多数病人随后就会开始产生耐药性，而且药物通常会在使用一两年后停止发挥作用。在这一点上，这些患者的选择就非常有限了。研究人员非常感兴趣解决这一问题，即为已经产生耐药性的患者开发新型疗法，同时他们认为，所发现的RNA分子或能帮助开发更为有效的疗法。

驱动前列腺肿瘤生长的关键蛋白—雄激素受体(AR，Androgen receptor)能结合睾酮并刺激癌症生长，通过研究编码雄激素受体的DNA片段后，研究者发现，雄激素受体附近的一段DNA分子或能产生一种名为长链非编码RNA的分子，这种长链非编码RNA分子在调节雄激素受体功能上扮演着关键角色，反之亦然；由于其在基因组中的位置临近雄激素受体（编码基因），研究人员将其命名为NXTAR。

研究者Mahajan说道，在前列腺癌中，雄激素受体非常聪明，其能抑制自身的抑制子进行表达， 并能从本质上结合NXTAR并关闭NXTAR的功能，这就意味着，在研究人员所研究的所有前列腺癌样本中，他们很少会发现NXTAR，因为其会被这些类型肿瘤中存在的大量雄激素受体所抑制。研究者发现，我们利用一种在实验室中开发的药物来抑制雄激素受体功能的过程中发现了NXTAR，当雄激素受体被抑制时，NXTAR就会开始出现，当研究者看到这一点时，他们就推测这或许是一种新型的肿瘤抑制子。

名为(R)-9b的药物能攻击前列腺癌生物学特性的不同方面，并能从整体上来抑制雄激素受体的表达而不是阻断其与睾酮结合或减少机体中总睾酮的水平，这就好像是目前获批的药物那样；但在本文研究中，(R)-9b或能作为一种新型工具来揭示NXTAR的存在和角色。通过对植入了人类前列腺肿瘤样本的小鼠进行研究，研究者发现，恢复NXTAR的表达或许就会导致肿瘤萎缩，而且他们并不需要这种长链非编码RNA来实现这一效应；NXTAR的分子的一个小的关键片段或许就足以关闭雄激素受体的功能了。

研究者Mahajan说道，我们希望能基于(R)-9b和NXTAR开发出新型疗法来治疗对一线疗法产生耐药性的前列腺癌患者；其中一种可能性的策略就是讲小分子药物和NXTAR的关键部分封装在纳米颗粒中（或许是封装到小型纳米颗粒中），从而就能实现以两种不同的方法来关闭雄激素受体的功能。目前研究人员将NXTAR作为一种治疗性药物的潜在用途已经提出了专利申请，同时他们也提交了一份关于(R)-9b药物专利的申请。

综上，本文研究结果揭示了一种正反馈回路，其中NXTAR或能作为一种新型的前列腺肿瘤抑制lncRNA，其能通过抑制AR/AR-V7的表达来发挥作用，从而就会上调NXTAR的水平，并有效抵御对恩杂鲁胺（enzalutamide）耐药的前列腺肿瘤。对NXTAR的恢复或能作为一种治疗对二线AR拮抗剂产生获得性耐药性患者的新方法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ruchi Ghildiyal， Mithila Sawant， Arun Renganathan， et al. Loss of long non-coding RNA NXTAR in prostate cancer augments androgen receptor expression and enzalutamide resistance， Cancer Res (2021). DOI：10.1158/0008-5472.CAN-20-3845