Cancer Cell：识别出对机体免疫攻击卵巢癌非常重要的细胞相互作用

调节肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs，tumor-infiltrating lymphocytes）耗竭及对PD-1阻滞的反应性的机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Myeloid antigen-presenting cell niches sustain antitumor T cells and license PD-1 blockade via CD28 costimulation”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种对免疫系统细胞毒性T细淋巴细胞摧毁卵巢癌肿瘤非常必要的细胞相互作用，这或许能帮助确定检查点阻滞免疫疗法在治疗多种癌症上的作用效率。

文章中，研究人员描述了TILs如何以最佳的效率来杀死位于卵巢肿瘤小岛中的癌细胞，这些小岛结构还能额外容纳名为抗原呈递细胞（APCs）的免疫细胞；通过在细胞培养物和小鼠机体中进行实验后，研究者发现，能帮助TILs导向到癌细胞并支持其活性的APCs或能刺激TILs上的CD28蛋白并增强和维持其功能；当利用抗PD-1检查点阻滞抗体来进行治疗时（其能解除强加在TIL功能上的“制动器”），这种相互作用或许就能允许TILs摧毁肿瘤细胞。

研究者Coukos说道，知道TILs需要什么样的机制来维持对肿瘤的免疫攻击，以及什么样的过程能使其达到这样的状态，或许为开发卵巢癌新型疗法以及治疗其它对免疫疗法长期耐受的其它癌症的治疗方法或许具有重要的意义。2003年研究者Coukos及其同事通过研究首次报道，浸润较多TILs的卵巢癌或许与患者最长的生存时间有关，然而，这种癌症与其它大多数癌症一样，其或许会对抗PD-1检查点阻滞免疫疗法产生一定的抵抗力。

为了探索这一现象，研究者Coukos等人对来自高级别严重卵巢癌（HGSOC，是一种最常见的恶性形式的卵巢癌）样本中的TILs进行分析，结果发现，最有效的抗肿瘤TILs位于肿瘤中的小岛中，而不是周围周围；这些肿瘤中的TILs存在不同的状态，即从激活到准备攻击，再到不同程度的耗竭到最终耗竭的状态等，这或许是一种永久无效的状态。显微镜和分析分析结果表明，最能攻击肿瘤的TILs或许会在小岛中进行双向联合，一方面其会利用专门的受体来接触癌症抗原，另一方面则是，诸如树突状细胞和巨噬细胞的APCs等。

研究者表示，本文研究解释了为何TILs的存在（尤其是在肿瘤小岛内）与卵巢癌患者较高的预后直接相关；此外，APCs所介导的T细胞中CD28的共刺激或许并不仅仅会发生在淋巴结，同时也发生在肿瘤的核心部位，在肿瘤的小岛位置，T细胞会参与肿瘤细胞的破坏，这种相互作用或许或许是维持机体成功免疫攻击的关键，同时研究者首次在人类肿瘤中揭示，成功的T细胞或许并不是单独的，而是由髓系生境所支持的。进一步研究后，研究者发现，最有能力的TILs同样会表达PD-1分子，从而就会对靶向肿瘤的活性施加一种制动作用，这种制动器能被抗PD-1检查点的阻滞所解除；但在诸如这种疗法之后，TILs的攻击程度和持续时间或许在很大程度上依赖于其与APCs之间的关联。

研究表明，APCs能通过参与CD28来激活小岛中的TILs的活性，实际上，PD-1阻滞对激活TILs的能力似乎依赖于其同事通过CD28的共刺激作用。这些研究发现或许与卵巢癌无关，文章中，研究人员在卵巢癌肿瘤中识别出了一种与有效的TIL激活相关的基因表达特征，同时还揭示了这种基因表达特征或许与对抗PD-1免疫疗法更具反应性的癌症直接相关，比如黑色素瘤和非小细胞肺癌等；相反，这种特征在对这种疗法没有反应的肿瘤中不太常见，比如结肠癌等；此外，反应肿瘤中APC激活的独立的基因特征或许与多种类型肿瘤对检查点阻滞的积极性反应有关。

研究者Coukos及其同事还发现，一种能靶向作用T细胞上单一制动器的抗CTLA-4免疫疗法或许能通过允许对TILs上CD28的刺激来增强抗PD-1的免疫疗法的活性；在这一发现的基础上，研究者进一步研究后表明，APCs的刺激子-CD40L或能联合抗PD-1和抗CTLA-4阻滞疗法共同恢复细胞培养物中无反应性TILs的抗肿瘤活性。通过在移植了卵巢肿瘤的小鼠中测试这种方法，研究者揭示了上述三种疗法的组合或许在控制小鼠模型机体肿瘤上要比单一或双重疗法好得多。综上，由于本文研究中所分析的疗法已经被广泛使用或正在临床开发，因此本文研究结果或许能很快进入临床评估阶段。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jaikumar Duraiswamy，Riccardo Turrini，Aspram Minasyan， et al. Myeloid antigen-presenting cell niches sustain antitumor T cells and license PD-1 blockade via CD28 costimulation，Cancer Cell (2021) doi：10.1016/j.ccell.2021.10.008