Science：腺苷和GABA信号在发育期间的突触稳定中起着重要作用

2021年11月11日讯/生物谷BIOON/---在发育过程中，大脑回路会经历突触形成、稳定或消除的阶段。γ-氨基丁酸（GABA）介导的突触（GABA能突触）的形成主要取决于细胞粘附分子，如神经连接蛋白（neuroligin）和富含亮氨酸的重复跨膜蛋白，它们与突触前的轴突蛋白（neurexin）和与突触前的蛋白酪氨酸磷酸酶结合的Slit-和Trk样家族蛋白相互作用。GABA和GABA A型（GABAA）受体以活动依赖的方式参与突触的成熟和修剪。三磷酸腺苷（ATP）和腺苷可以在突触处与GABA共同释放，并被腺苷A2A受体所感知。

在一项新的研究中，来自法国、葡萄牙、瑞士、西班牙和加拿大的研究人员测试了腺苷信号在稳定和消除GABA能突触中的作用。相关研究结果发表在2021年11月5日的Science期刊上，论文标题为“Convergence of adenosine and GABA signaling for synapse stabilization during development”。

A2A受体控制迁移速度、轴突伸长和树突分支。A2A受体是否控制大脑中突触的形成、稳定或消除尚不清楚。在成年大脑中，A2A受体大多表达在突触前末梢，在那里它们控制突触囊泡释放的概率。在早期大脑发育过程中，神经突触的A2A受体的数量、位置和功能一直不清楚。

在发育中的小鼠海马体的突触发生过程中，在出生后第5天到第16天之间，A2A受体的密度在突触后密集区（postsynaptic density）周围短暂地增加。它的内源性配体腺苷的活动依赖性释放也增加。A2A受体控制GABA能突触的命运。抑制A2A受体---对它进行药物阻断，或去除腺苷---在体内和体外都会导致突触前和突触后部位的不稳定。如果A2A受体保持无活性>20分钟，突触不稳定是不可逆的。这些作者发现，A2A受体的激活对GABA能突触的稳定是必要且充分的，而只要A2A受体保持激活，GABAA受体的激活就不是必要的。基于此，他们研究了起作用的分子机制。

A2A受体和GABAA受体的信号通路汇聚到对钙-钙调蛋白敏感的腺苷酸循环酶上，从而产生腺苷3'，5'-单磷酸（cAMP）。由此产生的蛋白激酶A的激活导致突触后支架分子gephyrin在蛋白激酶A敏感的第303位点上的丝氨酸残基发生磷酸化。模拟这种磷酸化状态的gephyrin突变体的表达可以防止在去除细胞外腺苷后的突触损失。磷酸化的gephyrin可与突触后跨膜的Slit-和Trk样家族蛋白3共同免疫沉淀，后者在突触间隙（synaptic cleft）中与突触前蛋白酪氨酸磷酸酶σ结合，以便形成抑制性突触。用短发夹RNA（shRNA）方法或通过表达突变体，证明了Slit-和Trk样家族蛋白3通过腺苷信号有助于稳定GABA能突触。最后，在体内突触发生过程中拮抗A2A受体，会导致动物在发育过程中丧失GABA能突触，并在成年时出现认知障碍。

综上所述，当某些GABA能突触变得不活跃时，A2A受体调节它们的消除。A2A受体准备好检测活跃的突触前末梢，并在突触不活跃的确定时期后触发突触的清除。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ferran Gomez-Castro et al. Convergence of adenosine and GABA signaling for synapse stabilization during development. Science， 2021， doi：10.1126/science.abk2055.