alkbh5介导的RNA去甲基化修饰在胆酸诱导的胃肠化生中的重要作用

胆汁酸反流和随后的尾部相关同源盒2 (CDX2)激活有助于胃肠化生(IM)，胃癌的前体; 然而，这种现象背后的机制尚不清楚。在这里，作者证明了烷基化修复同源蛋白5 (ALKBH5)，一个主要的RNA n6 -腺苷去甲基酶，在胆酸诱导的胃IM中是必需的。

在机制上，作者首次揭示了胃IM中的n6 -甲基腺苷(m6A)修饰谱，并确定ZNF333是ALKBH5的一个新的m6A靶点。结果表明，ALKBH5可以使ZNF333 mRNA去甲基化，通过消除m6a - ythdf2依赖的mRNA降解，从而增强ZNF333的表达。此外，ALKBH5通过靶向ZNF333/ CYLD轴，激活NF-kB信号通路，激活CDX2及下游肠道标志物。

相反，典型NF-kB途径的关键转录因子p65增强了ALKBH5在细胞核内的转录活性，从而形成一个正前馈回路。在IM组织中，ALKBH5水平与ZNF333、CDX2水平呈正相关，具有显著的临床意义。

胃肠上皮化生(IM)是一种公认的癌前病变，它以类似上皮的肠道形态取代胃粘膜。IM患者罹患胃癌(GC)的风险增加，估计每年的风险为0.13% -0.25%/年。作为肠型胃癌的前体，肠型胃癌的研究势在必行，且发展迅速。

一些慢性环境刺激物，如慢性幽门螺杆菌感染和胆汁反流，被认为是IM的驱动因素。幽门螺杆菌感染对IM的影响仍有争议。但值得注意的是，胃IM和另一种IM食管巴雷特化生都是胆汁酸反流的结果。这强烈暗示了胆汁酸反流在IM中的关键调节作用。

负责胆汁酸诱导 IM 的确切分子机制仍不清楚。 越来越多的证据表明尾端相关同源框 2 (CDX2) 对 IM 的触发作用。CDX2作为一种肠道特异性转录因子，通过上调Krüppel-like factor4 (KLF4)、VILLIN (VIL1)和MUCIN 2 (MUC2)的表达来促进IM。这些基因的表达通常被认为是IM过程的标志。核因子kB (NF-kB)通路也参与了这一过程。

n6 -甲基腺苷(m6A)是真核生物中RNA最显著的化学修饰，是一种可逆的动态标记，在转录后水平调控基因表达。在哺乳动物中，m6A修饰是由甲基转移酶样3 (methyltransferase-like 3， METTL3)、Wilms肿瘤相关蛋白(WTAP)和METTL14的m6A甲基转移酶催化的。通过烷基化修复同源蛋白5 (ALKBH5)或脂肪质量和肥胖相关因子(FTO)将甲基化转化为腺苷。

最近，这一新发现的机制已被报道在调控RNA命运中发挥关键作用，包括mRNA的稳定性和剪接、核输出、翻译、microRNA加工和RNA-蛋白质相互作用，并对生物学和疾病过程，如茎干的维持和分化、生育、应激反应、免疫调节和肿瘤发生。作者之前首次揭示了mettl3介导的m6A在GC中的修饰谱，并证实了m6A在上皮-间充质转化(EMT)过程和转移中的失调。然而，m6A在胃IM中的确切作用尚未被研究。

在本研究中，作者证明了ALKBH5， RNA m6A修饰的一个重要去甲基转移酶，是IM表型的一个关键调控因子。基于这些结果，作者推测ALKBH5介导的m6A机制及其下游分子变化可能促进胆汁酸诱导的胃IM过程。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ben Yue et al. Essential role of ALKBH5-mediated RNA demethylation modification in bile acid-induced gastric intestinal metaplasia. Mol Ther Nucleic Acids 2021 Aug 26;26：458-472. doi： 10.1016/j.omtn.2021.08.019.