Nature：揭示新型核糖体靶向抗生素伊博霉素对抗耐药性细菌机制

在一项新的研究中，来自美国伊利诺伊大学芝加哥分校和哈佛大学的研究人员报告了一种新的抗生素，它与细菌细胞的核糖体结合并阻止抗药性病原菌使小鼠生病。相关研究结果于2021年10月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A synthetic antibiotic class overcoming bacterial multidrug resistance”。

这项研究不仅显示了这种名为伊博霉素（iboxamycin）的抗生素药物有朝一日能够帮助那些因抗生素抗药性细菌感染而患病的人类，而且还确定了这种药物如何克服对这类抗菌药物最广泛的抗药性机制。

作为一种合成的oxepanoprolinamide，这种药物是一类新型的抗菌药物，由来自哈佛大学的研究合作者开发并在动物身上进行测试。

这些作者指出伊博霉素在小鼠模型中强有力地抵抗革兰氏阴性抗药性细菌和革兰氏阳性抗药性细菌。他们还发现了让这种药物克服抗药性的分子机制，这是科学界在寻找和开发新的抗生素以及设计测试研究时可以用来做出更明智决定的重要信息。

论文共同通讯作者、伊利诺伊大学芝加哥分校物科学副教授Yury Polikanov说，“看到这种药物在抗药性核糖体结构中的结合是令人兴奋的，而且相当令人惊讶的是，这种药物的结合方式与普通核糖体完全相同，但却导致重大的结构重新排列，这在以前从未被观察到，也无法从现有数据中预测出来。”

在之前的研究中，Polikanov已开发出一种独特的方法，用于可视化观察对传统抗生素抗药性的核糖体。通过这一过程，他和伊利诺伊大学芝加哥分校制药科学教授Alexander Mankin在2021年1月的Nature Chemical Biology论文中报告说，甲基化---一种改变核糖体药物结合位点中核苷酸化学组成的过程---导致这样的核糖体无法结合一些临床上重要的抗生素，使这样的核糖体具有抗药性（Nature Chemical Biology， 2021， doi：10.1038/s41586-021-04045-6）。

为了了解伊博霉素如何以及为何能够克服核糖体抗药性，Polikanov和伊利诺伊大学芝加哥分校研究生Egor Syroegin（论文共同第一作者）应用了他们独特的可视化技术。这些研究人员将细菌核糖体与伊博霉素共同结晶，并对所产生的晶体进行冻存。然后，他们在美国阿贡国家实验室的高级光子源设施中使用了强大的X射线来确定这些晶体的衍射图案。所产生的衍射图案被用来计算核糖体-伊博霉素复合物的电子密度图，并将它们的相互作用可视化。

Polikanov说，“使用X射线确定原子结构的整个过程就像进行三维拼图。我们确定了核糖体拼图中的开放位置，而我们只需要找到适合的药物伊博霉素。一旦我们做到这一点，我们就可以看到伊博霉素在哪里以及如何与核糖体结合。”

当这些作者查看他们对伊博霉素与抗药性核糖体相互作用的可视化图时，他们发现了一些意想不到的东西。Polikanov说，“我们注意到，最常见的通过核糖体甲基化的抗药性机制对这种新药不起作用，因为它仍然与甲基化的核糖体结合，并逃避这种类型的抗药性。我们还注意到，伊博霉素实际上使位于核糖体中心和刚好位于药物结合部位的甲基化核苷酸移走了而不阻挡它的结合，从而使得这种药物和抗药性核糖体中的甲基化核苷酸可以共存---这是完全出乎意料和前所未有的。”

他说，“这向我们表明，大自然比我们聪明得多。合理的药物设计当然有其用武之地，但我们不能忘记简单的试错法的重要性。无论是伊博霉素的活性谱，还是它在抗药性菌株中的效力，都不可能从先前的知识中预测出来。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Matthew J. Mitcheltree et al， A synthetic antibiotic class overcoming bacterial multidrug resistance， Nature (2021). DOI： 10.1038/s41586-021-04045-6.