LncRNA THAP7-AS1通过促进CUL4B进入细胞核而发挥致癌作用

长非编码RNA(LncRNAs)在不同的癌症类型中表达失调，因此已成为人类癌症发生和发展的重要调节因子。然而，目前对其在胃癌中的生物学功能及其潜在作用机制仍知之甚少。在此，作者利用lncRNA微阵列技术，共鉴定出1414个差异表达的lncRNA，其中THAP7-AS1在胃癌组织中的表达明显高于非肿瘤组织。THAP7-AS1高表达与淋巴结转移阳性和预后不良相关。转录因子SP1可以直接与THAP7-AS1启动子区域结合，激活THAP7-AS1启动子区域的转录。

此外，METTL3对THAP7-AS1的m6A修饰增强了其表达，这取决于“读取”蛋白IGF2BP1依赖性途径。THAP7-AS1促进GC细胞进展。在机制上，THAP7-as1通过其1-442nt序列与CUL4B的1-50个氨基酸区域(核定位信号)相互作用，促进核定位信号与Importinα1的相互作用，促进CUL4B蛋白进入细胞核，通过CUL4B催化的H2AK119ub1和EZH2介导的H3K27me3抑制miR-22-3p和miR-320a的表达。

胃癌（GC）是世界上第四大最常见的人类恶性肿瘤。尽管胃癌的综合治疗取得了很大进展，但由于肿瘤的侵袭和转移，它仍然是全球癌症相关死亡的第三大原因。因此，明确胃癌发生和发展的分子机制对于有效治疗该病至关重要。

长非编码RNA(LncRNAs)通常被定义为长度超过200个核苷酸(Nt)而不编码蛋白质的RNA。在人类中，对lncRNA转录的调控与对mrna转录的调控在进化上几乎是保守的，这进一步表明了lncRNA在复杂机制的遗传编程中的重要性。它们参与许多重要的生物学过程，包括癌细胞的生物学行为。

郑等人报道，lncRNA HOX转录反义RNA(HOTAIR)通过抑制miR-206的表达促进肿瘤侵袭。巨噬细胞特异性lncRNA MAARS通过将ELAVL1栓在细胞核中调控细胞凋亡和动脉粥样硬化。因此，功能性的lncRNA可能成为癌症的潜在治疗靶点。

综上所述，在人胃癌组织中产生了lncRNA的差异表达谱。THAP7-AS1被鉴定为一种新的促进胃癌进展的lncRNA，它被SP1转录激活，并通过METTL3介导的m6A修饰在转录后稳定。此外，作者还证明THAP7-AS1促进了CUL4B与Importinα1的结合，促进了CUL4B蛋白进入细胞核。

THAP7-AS1/CUL4B复合物通过CUL4B催化的H2AK119ub1和EZH2介导的H3K27me3转录抑制miR-22-3p和miR-320a激活PI3K/AKT信号传导。这些结果突出了胃癌中lncRNAs、miRNAs和蛋白质之间的重要功能相互作用，并提示THAP7-AS1可能成为GC治疗的一个有前途的分子靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hai-Ting Liu et al. lncRNA THAP7-AS1， transcriptionally activated by SP1 and post-transcriptionally stabilized by METTL3-mediated m6A modification， exerts oncogenic properties by improving CUL4B entry into the nucleus. Cell Death Differ. 2021 Oct 4. doi： 10.1038/s41418-021-00879-9.