Hepatology: MicroRNA-206 通过破坏 c-Myc 小鼠恶性肝细胞和 Tregs 之间的通讯来增强抗肿瘤免疫力

肿瘤间调节性T细胞(treg)的积累与肝细胞癌(HCC)的发病机制有关。由于对肝细胞癌的免疫抑制机制了解不足，免疫治疗在很大程度上是不成功的。将 c-Myc 流体动力学注射 (HDI) 到小鼠体内导致脾脏肿大和致死性 HCC，与肝 Treg 增加和 CTL（细胞毒性 T 淋巴细胞）耗竭相关。

c-Myc小鼠的恶性肝细胞过度产生转化生长因子β1 (TGFβ1)，增强了treg的抑制功能，损害了ctl的增殖和细胞毒性。除了激活TGFβ信号，c-Myc与阴阳1 (YY1)协同抑制microRNA-206的生物发生。microRNA-206的HDI完全预防了肝癌和相关的脾脏肿大，而对照组小鼠100%在注射后5-9周内死于肝癌。

在机制上，通过直接靶向错误的KRAS信号，microRNA-206阻碍了驱动Tgfb1表达的丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)轴。通过阻断KRAS/MEK/ERK轴，microRNA-206阻止了TGFβ1的过度生成，从而削弱了treg的抑制功能和扩张，但增强了ctl的扩张和细胞毒性程序。破坏 microRNA-206 和 Kras 之间的相互作用，抵消了 microRNA-206 在抑制免疫抑制和 HCC 中的作用。CD8+ T细胞的减少削弱了microRNA-206抑制HCC的能力。

在美国，HCC的发病率正在显著上升，这在很大程度上是因为肥胖的流行。在不同的患者中，包括慢性乙型或丙型肝炎病毒和非酒精性脂肪肝，可归因的HCC危险因素是高度异质性的。无论病因如何，肝癌仍然是一种高度致命的恶性肿瘤，特别是对40%诊断为晚期疾病的患者。最近，几种免疫检查点抑制剂被批准用于治疗晚期HCC患者。然而，这些免疫检查点抑制剂的肿瘤反应率在14-17%的范围内。因此，对于有效的肝癌免疫疗法仍有很大的医疗需求未得到满足。

肝脏充满了多种先天性和适应性免疫细胞，包括库普弗细胞、自然杀伤 (NK) 细胞、肝脏转运和/或驻留 T 细胞。TGFβ(转化生长因子β)信号通路参与调节免疫细胞的分化、扩张和功能，在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。肝脏中存在三种TGFβ亚型。TGFβ1的表达通常在HCC中增加，主要由恶性肝细胞产生。临床上，高水平的 TGFβ1 与早期 HCC 的良好预后相关，但与晚期肿瘤的肿瘤侵袭性和去分化增加相关。这表明TGFβ最初通过其抑癌功能抑制肝癌，但随后可能通过其促癌活性加剧恶性肿瘤。细胞外信号调节激酶(ERK)信号可以将TGFβ信号从肿瘤抑制子转换为肿瘤启动子。

c-Myc的激活发生在超过50%的HCC患者中，并与侵袭性和预后不良相关。c-Myc信号的激活主要是由基因组扩增或基因突变引起的。这种表型可以通过将c-Myc注入小鼠肝脏在体内重现。TGFβ1和c-Myc在人类HCC中频繁共表达，强烈提示这些基因在HCC发生中发挥重要作用。tgf β诱导的免疫抑制被认为是肿瘤细胞逃避免疫监视的关键机制。作者发现，c-Myc信号的构成性激活，除了驱动TGFβ1的产生，还会损害microRNA-206 (miR-206)的生物发生。

MicroRNAs (miRNAs)是小型非编码rna，可以微调基因表达。mirna的这一特性使作者推测，它们可能参与了免疫反应的精确调控，以避免在现有免疫疗法中观察到的过度或不准确的监测。有报道称，miR-206通过抑制c-Myc小鼠的恶性肝细胞增殖而抑制HCC。然而，水动力传递miR-206只转染了20-30%的c-Myc HCC小鼠的恶性肝细胞。此外，100%的c-Myc小鼠在注射后5-9周内死于致命性肝癌。这些观察结果表明，认为miR-206仅通过抑制恶性肝细胞增殖就能完全预防侵袭性HCC是不合理的。因此，作者假设，除了抑制增殖外，miR-206介导的免疫监测恢复至少部分有助于miR-206处理的c-Myc小鼠肝癌的完全预防。本研究旨在证实miR-206能够通过阻断tgf β1介导的恶性肝细胞与ctl和Tregs的相互干扰，恢复免疫监测，从而预防HCC。

综上所述，c-Myc通过YY1、miR-206、KRAS、MEK/RRK和TGFβ1的调控轴促进免疫抑制和HCC的发展。一旦该轴被激活，c-Myc 就会与 YY1 合作损害 miR-206 的生物发生，从而导致 c-Myc 小鼠中 KRAS/MEK/ERK 级联通路的激活和 TGFβ1 的过度产生。TGFβ1 抑制 CTL 的细胞毒性程序并驱动 Treg 的分化和扩增，从而导致 HCC 的发展。

作者的结论是，c-Myc除了促进肝细胞的恶性转化外，还损害了免疫监测。miR-206 的肝脏特异性表达通过驱动 CTL 的扩增和细胞毒性程序以及减少肝脏 Treg 来阻止 HCC 的发展。MiR-206不仅可以阻止HCC的发展，而且一旦形成，还可以逆转其生长。作者的结论是 miR-206 作为免疫系统增强剂发挥作用，以抵消免疫抑制并增强 CTL 介导的免疫监视。MiR-206是一种潜在的肝癌免疫治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ningning Liu et al. MicroRNA-206 Enhances Antitumor Immunity by Disrupting the Communication between Malignant Hepatocytes and Tregs in c-Myc Mice. Hepatology. 2021 Oct 4. doi： 10.1002/hep.32182.