Science：特定肠道细菌可导致前列腺癌生长和激素治疗抗性

2021年10月10日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自瑞士意大利语区大学、瑞士南部肿瘤研究所和英国伦敦癌症研究所等研究机构的研究人员发现常见的肠道细菌可以促进前列腺癌的生长，并使这种癌症能够逃避治疗的影响。他们揭示了肠道细菌通过提供促进生长的雄激素的替代来源如何促进晚期前列腺癌的进展以及它们对激素疗法的抵抗。相关研究结果发表在2021年10月8日的Science期刊上，论文标题为“Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis”。

激素疗法是晚期前列腺癌的标准治疗方法，通过降低雄激素的水平而发挥作用。但是，这些作者发现，患者体内的低雄激素水平可以推动肠道细菌的扩张，这些肠道细菌可以成为维持前列腺癌生长的激素工厂。

这些作者确定的细菌“指纹”可能有助于挑选出对治疗产生抗性的高风险患者，这些患者可以从操纵他们的“肠道微生物组”的策略中受益。例如，男性患者可以接受粪便移植或饮用富含有益细菌的酸奶饮料。

在这项新的研究中，这些作者利用小鼠和患者样本研究了肠道细菌在前列腺癌生长和进展中的作用。这些发现一旦在临床上得到进一步验证，就可以通过操纵肠道微生物组为治疗前列腺癌提供新的机会。

肠道细菌是我们肠道微生物组的一部分，通常对人类很有价值。然而，癌症和其他疾病会破坏这种互利的平衡---例如通过促进肠道细菌的扩张，促进它们释放毒素或其他影响癌细胞的分子。

鉴于这些“肠道细菌”在癌症中可能发挥的作用，这些作者研究了患有前列腺癌的男性患者的肠道细菌是否也能改变患者的激素代谢，从而影响癌症的生长。他们发现，在患有前列腺癌的小鼠身上清除所有的肠道细菌，可以减缓肿瘤的生长，并推迟激素抵抗的出现。他们还发现，将患有激素抵抗性前列腺癌的小鼠的粪便移植到尚未出现激素抵抗性的低雄激素水平的小鼠身上，会促进肿瘤的生长。他们在小鼠身上证实，肠道细菌能够利用前体分子制造雄激素。

为了将这些研究结果转化为人类，这些作者分析了正在英国皇家马斯登NHS基金会信托医院（The Royal Marsden NHS Foundation Trust）接受治疗的患者的肠道细菌。他们研究了两组不同的患者---19名所患前列腺癌对激素治疗仍有反应的男性和55名患有晚期激素抵抗性前列腺癌的男性。将激素抵抗性前列腺癌患者的粪便移植到所患前列腺癌没有激素抵抗性的小鼠身上，促进了肿瘤的生长和激素抵抗性。他们还分析了前列腺癌男性患者粪便中的微生物遗传物质，并确定了一种特定的细菌---瘤胃球菌（Ruminococcus）---可能在激素抵抗性的产生中发挥了重要作用。相比之下，粪普雷沃氏菌（Prevotella stercorea）与有利的临床结果有关。

这些作者将衍生自前列腺癌患者的微型肿瘤（称为类器官）与不同的肠道细菌孵育，并试图在实验室中治疗它们。这帮助他们确定了与前列腺癌临床结果相关的有利和不利的细菌指纹，这可能有助于确定哪些男性可以从操纵肠道微生物组的策略中受益。

论文共同作者、英国伦敦癌症研究所实验癌症医学教授Johann de Bono说，“我们的研究结果显示，开始对前列腺癌进行激素治疗可以触发肠道细菌开始产生雄激素。这些雄激素随后可以维持前列腺癌的生长，并推动对激素治疗的抵抗，从而恶化了男性的生存结果。

令人振奋的是，我们的研究已经确定了肠道细菌的特殊特征，这可能表明一些患有前列腺癌的男性如果有这些肠道细菌，就更有可能对激素疗法产生抗性。下一步将是进一步探索我们如何在患者身上应用这些肠道细菌的特征，目的是设计测试，以挑选出将受益于粪便移植、抗生素治疗和其他操纵肠道微生物组策略的男性患者。从长远来看，我们的目标是制造一种富含有利细菌的‘酸奶’，以防止对激素疗法产生抗性。”

伦敦癌症研究所首席执行官Kristian Helin教授说，“肠道微生物组对癌症的影响是一个迷人的新科学领域，我们才刚刚开始了解。这些令人振奋的发现首次揭示了肠道微生物组可以推动前列腺癌生长和对激素治疗的抵抗的机制。了解肠道中常见的‘好’细菌---它们在保持我们的健康方面发挥着重要作用---如何干扰前列腺癌男性患者的激素代谢，可能帮助我们设计新的治疗策略。我期待着这项研究能够进入临床，并希望操纵肠道微生物组的策略能够为患者带来真正的改变。”

论文通讯作者、瑞士南部肿瘤研究所分子肿瘤学负责人Andrea Alimonti教授说，“我们的发现为辅助治疗策略铺平了道路：通过操纵肠道微生物群，抵消了产生雄激素的肠道细菌物种的扩张。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nicolo Pernigoni et al. Commensal bacteria promote endocrine-resistance in prostate cancer via androgen biosynthesis. Science， 2021， doi：10.1126/science.abf8403.