Cell子刊：直击根源！靶向LGALS1基因抑制脑肿瘤干细胞，有望治疗胶质母细胞瘤

脑肿瘤干细胞（brain tumor stem cell， BTSC）和瘤内异质性是胶质母细胞瘤治疗的主要挑战。在一项新的研究中，来自加拿大麦吉尔大学的研究人员鉴定出编码碳水化合物结合蛋白galectin1的LGALS1基因是脑肿瘤干细胞和胶质母细胞瘤抵抗治疗的一个关键调节因子。

LGALS1的基因缺失改变了脑肿瘤干细胞的基因表达谱，导致一组与胶质母细胞瘤的间质亚型（mesenchymal subtype）相关的基因下调。他们发现在与放疗相结合的情形下，靶向并抑制一种名为galectin1的特定蛋白，可以为胶质母细胞瘤提供更有效的治疗。相关研究结果发表在2021年8月31日的Cell Reports期刊上，论文标题为“Transcriptional control of brain tumor stem cells by a carbohydrate binding protein”。

由于胶质母细胞瘤对治疗有抵抗力，它是成年人中最常见和最具侵略性的恶性脑肿瘤。它生长迅速，扩散迅速。虽然手术、放疗和化疗等治疗方法可以帮助缓解几个月的症状，但在大多数情况下，肿瘤细胞在治疗后重新生长，癌症复发。

找到问题的根源

这些作者表示，在胶质母细胞瘤的所有癌细胞中，一小部分称为脑肿瘤干细胞的癌细胞自我增殖并维持癌症，就像正常的干细胞通常自我更新并维持我们的器官和组织一样。通过靶向脑肿瘤干细胞的运作方式，他们发现了一种新的方法来破坏新肿瘤的产生。

利用药理学和遗传学方法的结合，这些作者确立了在临床前动物模型中，抑制脑肿瘤干细胞的LGALS1信号传导会损害它们的自我更新，抑制肿瘤发生，延长动物模型的寿命，并改善胶质母细胞瘤对电离辐射的反应。

在机制上，他们证实LGALS1是STAT3的直接转录靶标，其表达受到配体OSM的有力调节。重要的是，他们发现galectin1与转录因子HOXA5形成一种复合物，从而重编脑肿瘤干细胞的转录景观。这些数据揭示了一个致癌信号通路，通过该通路，galectin1/HOXA5复合物维持脑肿瘤干细胞并促进胶质母细胞瘤。

论文通讯作者、麦吉尔大学医学副教授Arezu Jahani-Asl说，“我们的发现真地让我们很吃惊。在我们抑制了galectin1蛋白后，胶质母细胞瘤在几个月内根本没有生长。为了改善患者对治疗的反应，我们必须利用这些新发现的脑肿瘤干细胞的弱点。”

这些作者发现， galectin1蛋白与另一种名为HOXA5的蛋白相互作用，控制驱动脑肿瘤干细胞行为的遗传程序。通过在临床前动物模型中抑制galectin1，他们发现肿瘤对放疗的反应有明显改善，从而延长了动物模型的寿命。

这些作者还分析了患者数据库，发现胶质母细胞瘤患者中galectin1和HOXA5蛋白的表达量低，预后最好。这两种蛋白与另一种叫做STAT3的蛋白一起激活了促进极具侵袭性的胶质母细胞瘤产生的机制。

为新疗法铺平道路

这些发现揭示了调节脑肿瘤干细胞的机制。它们提供了证据表明靶向galectin1蛋白和放疗的组合使用可能为未来治疗胶质母细胞瘤的临床试验铺平道路。下一步是在基于CRISPR技术的基因治疗取得进展的情形下，比较抑制在大脑中galectin1和HOXA5复合物的不同方法的有效性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ahmad Sharanek et al. Transcriptional control of brain tumor stem cells by a carbohydrate binding protein. Cell Reports， 2021， doi：10.1016/j.celrep.2021.109647.