医药产业“合纵连横”时代 揭秘亚盛/信达16亿元现象级合作背后的深层逻辑

作者：卜元/笃行

最近几日，亚盛医药-B（06855.HK）与信达生物(01801.HK)达成的一笔16亿元的重磅合作在医药圈刷了屏。

近些年，中国医药产业正在进入一个全新的大合作时代，不同企业间的“合纵连横”早已不是新鲜事，其中创新药企比较常见的是牵手跨国巨头出海、联盟传统药企落地等合作形式。

但是像亚盛医药和信达生物这样两家高速成长的创新药企，一下从“核心产品共同商业推广”、“核心产品联合临床开发”、“股权投资”三大方面进行全方位、多层次深度绑定的合作案例，在本土创新药企间实属创举。

对此，亚盛医药董事长、CEO杨大俊表示，这样的合作，做好的话能实现1+1>10的效果，足见其深厚的期望与信心。

正所谓：梦想和远方很重要，但与谁同行更重要。

为何两家企业能够默契携手，新浪医药回归到合作项目本身，深入探讨了双方背后携手的逻辑。

具体来看，本次亚盛医药与信达生物合作的项目包括：

1)共同开发和商业化亚盛医药核心品种三代BCR-ABL抑制剂HQP1351；

2)亚盛医药小分子创新药APG-2575与信达生物CD20单抗和CD47单抗分别开展临床合作；

3)信达生物将按每股44.0港币认购亚盛医药价值5000万美元的普通股，并获得购买5000万美元的认股权证。

接下来我们将围绕这三方面一一阐述：

HQP1351商业化，亚盛新药上市第一枪

HQP1351是亚盛医药在研原创1类新药，为口服第三代BCR-ABL抑制剂，对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果。

作为亚盛医药第一个申请新药上市的核心品种，HQP1351目前在美国以及中国的研发上市进展迅速：

2019年7月，HQP1351获美国FDA临床试验许可，直接进入Ib期临床研究。

2020年5月，HQP1351接连获得美国FDA授予的孤儿药资格和审评快速通道资格。

2020年10月，HQP1351在国内提交新药上市申请（NDA），且已被CDE纳入优先审评和突破性治疗品种。

据悉，HQP1351有望在2021年下半年获得用于治疗T315I突变的耐药性CML患者的有条件上市许可，届时将成为中国首个第三代BCR-ABL靶向耐药慢性髓性白血病（CML）治疗药物。

对于患者而言，这无疑将是巨大福音。

CML又称慢性粒细胞白血病，属于罕见的恶性血液疾病。在2001年，第1代BCR-ABL抑制剂——伊马替尼（格列卫）诞生之前，CML患者的五年生存率不到30%。

伊马替尼开创了CML靶向治疗的时代，但是伊马替尼耐药性的出现，造成了又一棘手的医学难题，很多患者在耐药之后，还需服用尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼等第2代BCR-ABL抑制剂，但是过一段时间之后又会产生耐药。因此能有效克服第1、2代药物的耐药缺陷的第3代BCR-ABL抑制剂成为临床上的刚需。

注：BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药CML中的发生率高达25%左右。伴有T315I突变的CML患者对目前所有第1、2代BCR-ABL抑制剂均耐药，而第3代BCR-ABL抑制剂对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果。

但是目前全球只有一款第3代药物普纳替尼上市，尚未在中国获得批准。许多对第1、2代BCR-ABL抑制剂耐药的中国CML患者，依然无药可医，生存时间往往仅剩几个月。

而作为首个国产第3代BCR-ABL抑制剂——亚盛医药的HQP1351上市步伐的临近，无疑将加速改变对中国现有药物治疗无效的CML患者无药可医的局面。

此外，值得注意的是，作为目前全球唯一一个已经上市的第3代BCR-ABL抑制剂，普纳替尼曾因“危及生命的血栓和血管重度狭窄”的相关风险，被FDA要求暂停销售和推广，而后由于该药是T315I基因突变型CML患者的唯一选择，FDA通过限制适应症、添加黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险，在安全监控下再次批准其上市。

由此可见，如果亚盛医药HQP1351未来能够实现更优秀的临床数据表现，全球市场前景也将无限广阔。

而对于HQP1351这样的独创新药，亚盛医药将如何利用其打响新药上市第一枪，无疑是关键一棋。

如今，随着许多国产新药纷纷瓜熟蒂落，“商业化能力”、“新药平均投资回报率”成为创新药企们拼管线、拼上市后速度的又一竞争高地，同时，“商业化能力”也成为影响市场投资逻辑里越来越关键的因素。

亚盛医药成立于2009年，10余年来在业内一直以潜心做研发的风格而闻名。HQP1351的上市步伐临近，意味其马上迎来“商业化大考”。

为交出漂亮的市场答卷，亚盛医药于去年底开始组建自己的商业化团队，并在此基础上，又选择了结盟信达生物，加码商业化布局。

双方就HQP1351达成：将按照50%：50%对来自共同推广部分的利润进行分成，亚盛医药将得到首付款3000万美元，并有资格获得累计不超过1.15亿美元的里程碑付款的协议条款。

作为本土创新药企的领头羊，信达生物在研管线数量、生产能力和销售能力经过近些年的积累，表现得极为出色，领跑行业。

选择这样的合作伙伴和合作方式，亚盛医药董事长杨大俊强调了以下两点重要原因：

1）旨在进一步深度挖掘HQP1351产品价值，推动其新适应症的快速拓展。这一点上，同是创新药企的信达生物在研发理念、研发实力上无疑有更多支持潜力。

2）旨在合力打造中国优秀的血液肿瘤团队，助力HQP1351上市后快速完成在各级医院和药房的多层次覆盖。如今信达生物的销售团队已经超过2000人，规模在本土创新药企中遥遥领先，并且其血液肿瘤领域已经有了一定的经验与优势，依附信达补足商业化短板，无疑是亚盛医药最精准、最省力、最有效的方式。

此外，有专业人士还指出，通过这样的合作，亚盛医药还能及时补充现金流，为其全球范围大规模临床投入快速提供弹药。

而对于信达生物而言，在原本的研发和销售优势上，增加一款临近商业化阶段的独家创新产品HQP1351，也是一件事半功倍的事情，不仅增强了其研发布局，还进一步让其商业化优势得到发挥。此前，信达生物已经与葆元医药达成商业化支持合作。可以看到，信达生物正在通过外延式的合作路径构建更强大的商业版图。

Bcl-2研发正当时，大小分子药物强强联合

在亚盛医药的产品战略中，如果说HQP1351是首发子弹，那么，针对Bcl-2靶点开发治疗癌症的一系列抑制剂，则是被寄予厚望的又一重磅武器。

B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一。据统计，2010-2019年共有5款Bcl-2抑制剂进入了临床研究阶段，分别是Oblimersen、Navitoclax（ABT-263）、Venetoclax（ABT-199）、Obatoclax mesylate（GX15-070）、AT-101， 其中只有艾伯维的Venetoclax于2016年在美国获批上市。

在20余年的Bcl-2发展经历中，Bcl-2蛋白从药物靶标的概念验证到Venetoclax的上市，先后遭遇了小分子先导化合物的确定、成药性、靶标选择性等诸多波折，最终才有效转化。

如今国内在Bcl-2领域布局的有亚盛医药、百济神州、复星医药等企业。其中亚盛医药是我国乃至全球细胞凋亡领域的佼佼者。

根据亚盛医药官网显示，公司在研管线中包括三款靶向Bcl-2抑制剂药物，分别是：

APG-1252（BCL-2/BCL-xL）；

APG-2575（Bcl-2）；

AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1）。

其中AT-101目前处于临床Ⅱ/Ⅲ期，APG-1252和APG-2575均处于临床Ⅰb/Ⅱ期。

本次亚盛医药将针对APG-2575分别与信达生物/礼来制药的抗CD20单抗达伯华、信达生物的抗CD47单克隆抗体letaplimab（IBI188）展开合作。

APG-2575是新型口服Bcl-2小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而杀死肿瘤。资料显示，在临床前研究中，APG-2575单独使用，以及与BTK抑制剂、CD20单抗、PI3K抑制剂及亚盛医药自有MDM2-p53抑制剂联合使用，对多种B细胞恶性肿瘤均具有良好抗肿瘤活性。

APG-2575目前是全球第二个、国内首个明确看到疗效且具有best-in-class潜力的Bcl-2抑制剂。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，APG-2575在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）和其他血液恶性肿瘤患者的首次人体试验数据以口头报告形式公布。其治疗R/R CLL/SLL患者的客观缓解率（ORR）达80.0%，且耐受良好，不良事件可控，在最高剂量1200mg仍未观察到剂量限制毒性（DLT），仍未达到最大耐受量（MTD），无临床或实验室肿瘤溶解综合征（TLS）报告。

此次，就APG-2575与信达生物的CD20单抗、CD47单抗的联用方案，业内人士认为有望进一步增强药物的抗肿瘤活性，降低公司研发成本和研发风险，毕竟，艾伯维的Venetoclax联用CD20单抗利妥昔等案例已成功示范。

2018年，艾伯维宣布FDA批准了Venetoclax与利妥昔单抗（CD20）联合治疗CLL/SLL的二线用药。临床结果显示，Venetoclax联合Rituxan在24个月PFS达到94.9%，CR达26.8%。

2020年3月，欧盟委员会批准Venetoclax与Gazyvaro（Obinutuzumab，CD20 mAb）一线治疗慢性淋巴细胞成年患者白血病（CLL）。这项批准基于关键性Ⅲ期CLL14研究，结果显示，Venetoclax与Gazyvaro一线治疗CLL的ORR达85%，CR达50%，骨髓MRD阴性率达57%，外周血MRD阴性率达76%。与SOC相比，联合疗法可显著降低疾病进展和死亡风险。

2020年12月，Venetoclax在中国获批上市，适应症为与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷（LDAC）联用，治疗75岁或以上新确诊或因并发症无法接受强力诱导化疗的急性髓系白血病（AML）患者。试验结果显示，与阿扎胞苷+安慰剂相比，Venetoclax+阿扎胞苷的完全缓解率（CR）达37%，CR+CRh（完全缓解伴随部分血液学恢复）达65%，而安慰剂组的CR仅为18%，CR+CRh仅为23%；治疗组OS为14.7m，安慰剂组仅为9.6个月。

可以看到，凭借作用机制的不同，Bcl-2抑制剂具有与多种药物联合治疗的潜在优势，以增强抗肿瘤活性，而Bcl-2与CD20单抗的联用方案也正在成为Bcl-2抑制剂未来的重要发展方向。

而CD47单抗药物作为目前的热门靶点赛道，更被业界视为下一个PD-1，寄予众望。CD47单抗药物的血液毒性问题也使得联合治疗成为共识。

也由此，业界对于亚盛医药APG-2575分别与信达生物/礼来制药的抗CD20单抗达伯华、信达生物的抗CD47单克隆抗体letaplimab（IBI188）展开的两项合作更加关注。而亚盛/信达合作双方也纷纷表示，对这样的“大小分子药物强强联合”充满期待。

股权投资，共迎创新成果新机遇

如果说前两项合作是信达生物相中了亚盛医药核心产品的商业化以及研发管线潜力的话，那么第三项股权投资则更加体现了信达生物对于亚盛医药的信心。

在股权投资上面，本次信达生物与亚盛医药达成的协议是：

1）信达生物按每股44.0港币认购亚盛医药价值5000万美元的普通股；

2）信达生物获亚盛医药股权认购权证，有权以每股57.2港币的价格认购亚盛医药价值5000万美元的普通股。如果信达生物在亚盛医药股价每股57.2港币以上持续6个月内仍没有行使认购权，亚盛有权赎回此部分股权认购权证。

有业内人士指出，股权投资实际上是一种真正想要分享企业创新成果的表现，意味着想要一起成长的决心。

截至2021年7月26日，亚盛医药—B（06885.HK）报收48.7港元/股，较发行价34.2港元/股涨幅约42.4%。而信达生物（01801.HK）报收76.25港元/股，较发行价13.98港元/股，涨幅已超445%，在港股新政后赴港上市的药企中表现遥遥领先。

对此，新浪医药通过梳理整个港股新政后赴港上市未盈利生物药企的表现来看，港股新政虽然对药企放低了准入门槛，但是资本对药企本身的要求并没有放低，除了本身的研发管线潜力以外，成功实现产品商业化，并且快速实现盈利的药企明显更受资本的追捧。

如今亚盛医药的首个拳头产品——HQP1351即将出鞘，核心重磅产品APG-2575也通过和信达生物的CD20、CD47找到了全新的增长空间，未来亚盛医药能否像信达生物一样，在港股市场表现如此强劲，我们拭目以待。而本次亚盛医药与信达生物开创式的深度合作，又将给中国医药产业竞争格局带来怎样的改变？新浪医药将持续关注。

参考资料：《亚盛医药董事长杨大俊：解决未被满足的临床需求，首款新药已申请上市》

来源：新浪医药新闻