肺癌首个TIGIT抑制剂获FDA快速通道资格；肝转移引起免疫治疗耐药的原因揭晓|肿瘤情报

01 Nature Medicine：肝转移瘤可抑制CD8+T细胞活性，造成免疫治疗效果欠佳

日前，Nature Medicine在线发布一项研究证实，肝转移瘤能引起CD8+T细胞减少，导致免疫治疗获得性耐药。肝脏立体定向放疗联合免疫治疗可提高抗肿瘤免疫力。

肿瘤患者出现肝转移是一种较常见的现象，既往研究发现，肝转移患者一般从免疫疗法中获益有限。本研究在小鼠模型中发现，在肝脏转移瘤中，活化的抗原特异性Fas+CD8+T细胞在与FasL+CD11b+F4/80+单核细胞来源的巨噬细胞相互作用后发生凋亡，进而减少体循环中活化的CD8+T细胞。

因此，肝转移瘤的会造成免疫状态转向“沙漠型”。类似地，肝转移患者外周T细胞数量、肿瘤T细胞的多样性和功能也都会相应降低。不过，在小鼠模型中，研究人员也发现，肝脏立体定向放疗可减少肝巨噬细胞的免疫抑制，增加肝脏T细胞存活率。

这一研究结果发现了肝转移导致免疫治疗预后更差的可能原因，肝转移瘤通过减少CD8+T细胞导致免疫治疗获得性耐药，而肝脏立体定向放疗联合免疫治疗可提高抗肿瘤免疫力。

02 JNCI：不同人种，乳腺癌的侵袭性可能有差异

日前，JNCI在线发布一项研究证实，黑人乳腺癌患者中存在明显的“功能耗竭”CD8+T细胞特征，使肿瘤更具侵袭性。

该研究通过分析1315名乳腺癌患者的肿瘤微环境中浸润性免疫细胞的特征，发现黑人和白人患者的肿瘤免疫反应存在显著差异。无论肿瘤的亚型如何，黑人患者肿瘤中整体免疫反应均更强，但其肿瘤组织中“功能耗竭”的CD8+T细胞比例显著增加。“功能耗竭”的CD8+T细胞占总体CD8+细胞比例越高，与患者生存率较低呈密切相关。

这一研究结果表明，黑人乳腺癌患者中存在明显的“功能耗竭”CD8+T细胞特征，从而使肿瘤更具侵袭性，降低患者生存率。

03 新药：ARX788获FDA快速通道资格治疗HER2阳性乳腺癌

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予ARX788快速通道资格。ARX788将作为单药用于已接受过一种或多种抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

ARX788是一种抗体偶联药物（ADC），由两个细胞毒素特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。根据初步研究的结果，在19例患者的I期临床试验中，使用ARX788治疗，患者的整体缓解率为74%，疾病控制率达到了100%。目前ARX788已在国内HER2阳性晚期乳腺癌患者中开展了II/III期临床试验。作为一款全新的ADC药物，相信ARX788也具有非常出色的潜力，有望为更多患者带来新的治疗选择。

04 新药：Tiragolumab获得FDA授予突破性疗法认定，肺癌有望迎来新型免疫疗法

近日，靶向结合TIGIT的新型癌症免疫疗法tiragolumab获得美国FDA突破性疗法认定（BTD），拟用于联合阿替利珠单抗一线治疗肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

Tiragolumab是首个获得FDA授予BTD的抗TIGIT分子，本次认定基于名为CITYSCAPE的2期临床试验数据。CITYSCAPE试验表明，同时靶向免疫抑制受体TIGIT和PD-L1，可能通过潜在放大免疫反应来增强抗肿瘤活性。

在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的CITYSCAPE的完整结果显示，与阿替利珠单抗单药治疗相比，联合用药显示总缓解率（37% vs 21%）得到改善，疾病恶化或死亡风险（无进展生存期）降低42%。

一项在高水平PD-L1（肿瘤比例评分TPS≥50%）人群中开展的探索性分析显示，与阿替利珠单抗单药治疗相比，联合用药显示总缓解率改善具有临床意义（66% vs 24%），与阿替利珠单抗单药治疗的4.11个月相比，联合用药未达到中位无进展生存期（HR=0.30，95%CI：0.15-0.61）。

参考资料：

[1]Yu，J.，Green，M.D.，Li，S.et al.Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via macrophage-mediated T cell elimination.Nat Med(2021).

[2]Song Yao，PhD，Ting-Yuan David Cheng，PhD，Ahmed Elkhanany，MD，et al.Breast Tumor Microenvironment in Black Women：A Distinct Signature of CD8+T Cell Exhaustion，JNCI：Journal of the National Cancer Institute，djaa215.

[3]https：//mp.weixin.qq.com/s/vkfQZBbeLEMbW8808LV7Uw

[4]Genentech’s Novel Anti-TIGIT Tiragolumab Granted FDA Breakthrough Therapy Designation in Combination With Tecentriq for PD-L1-High Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved 2021-01-05，from https：//www.businesswire.com/news/home/20210104005887/en