Cell综述：重新定义健康

健康通常被定义为没有疾病，但是，随着人类对生命认识的深入，这个概念需要重新被定义了。 近日，《细胞》上发表了一篇里程碑综述，详细描述了健康的八个核心标志和维度，从整体组织、器官、细胞、亚细胞、分子等多个层面，对健康给出了系统性的新定义。

这篇文章将健康定义为维持生理的组织和动态特征为根本出发点。 健康的生物学原因或特征包括空间分隔（障碍的完整性和局部扰动的抑制），随时间推移保持体内稳态（循环和更新，回路整合和节律性振荡）以及对压力的一系列适当反应的特征 （稳态复原力，节律调节以及修复和再生）。 这些交互特征中的任何一个的破坏，都可能会是致病的，导致系统的急性或进行性脱轨，并伴随着许多健康损失。

文章提出的八个健康标志：屏障的完整性，对局部扰动的控制，回收和更新，系统整合，节律震荡，体内弹性，有害的适应性以及修复和再生。 这些标志可分为三类：空间分隔，随着时间的流逝保持稳态以及对压力的充分响应。

这篇综述来自于西班牙University of Oviedo的Carlos López Otín教授和法国Gustave Roussy研究所的 Guido Kroemer 教授，他们在细胞生物学和癌症研究领域做出许多开创性工作。

标志1：屏障完整性（integrity of barriers）

皮肤、肠道、呼吸道为我们提供了与外界环境相隔的屏障。除此之外，我们体内还有不同尺度的屏障，例如血脑屏障、细胞的细胞膜、以及细胞内线粒体、细胞核的膜结构。这些屏障允许特定的物质或分子进入特定的区域，其完整性对维持健康至关重要。

线粒体膜完整性。线粒体内膜必须保持接近不可渗透的状态，以保持氧化的电化学梯度，但同时必须促进离子和代谢物的运输。 这是通过具有特定通道，转运蛋白和反转运蛋白的特定的不含胆固醇，磷脂的脂质双层实现的，以及通过短暂的线粒体通透性转变实现的，该过程以类似闪烁的方式发生，并伴随着活性氧（ROS）的产生 ）并促进<1，500 Da的分子的运输。如果线粒体膜完整性被破坏，可能会引发许多疾病。

核膜完整性。如果核DNA与细胞质接触，它可能与入侵病原体的DNA“混杂”在一起，因此被胞浆模式识别受体感知，从而引发cGAS / STING 并激活促炎和衰老途径。 因此，影响核孔或核叶片成分的突变会产生年龄加速表型，该表型源自基因组和表观基因组不稳定性增加，增殖和再生能力降低以及炎症增加。

细胞膜完整性。例如缺血再灌注损伤等都会影响到细胞膜的完整性，从而导致众多疾病的发生

血脑屏障（BBB）的完整性。BBB它相当于一道大脑过滤系统，由神经血管的多种细胞紧密连接而成，限制了血液循环中的细菌或导致炎症的化学物质等进入脑组织。血脑屏障“渗漏”，被发现与多种神经系统疾病有关。

肠道屏障的完整性：肠道微生物成为近年来热点，它可能与众多疾病都相关，如多种退行性疾病，代谢类疾病等。肠道屏障的完整性同样影响健康。

呼吸道屏障完整性：粘膜纤毛器的缺陷，分泌的抗微生物物质和细胞间连接以及局部微生物群的变化涉及从病理性囊性纤维化和睫状运动障碍到急性肺炎和香烟烟雾引起的慢性的多种病理 阻塞性肺疾病

皮肤完整性：皮肤是人体的VitD的主要来源，同时也是许多皮肤细菌和真菌的寄生之处，它的完整性同样影响到全身的健康。

标志2：抑制局部扰动（Containment of Local Perturbations）

由于DNA修复失败，表观遗传细胞身份的丧失和积累，人体不断受到慢性或明显的局部干扰，这可能是由于不完全和不对称的细胞分裂过程中发生的内在“事故”引起的功能紊乱的细胞器或蛋白质堆积，等等。 此外，包括入侵病原体，机械，化学或物理创伤在内的外部因素经常引起局部扰动并破坏屏障。 在所有这些情况下，为了维持健康状态，必须限制微扰，避免其扩散到全身，这可能会导致功能单元的永久性丧失并超过生物体修复损害的能力。 这种情况将导致疾病，并最终因全身性炎症，无法控制的感染或恶性疾病而死亡

这里面涉及的方面很多，包括屏障愈合（Barrier Healing），减轻外来物（Delimitation of Foreign Bodies）的影响，炎症的自限性（Self-Limited Inflammation），天然和获得性免疫（Innate and Acquired Immune Responses），抗肿瘤免疫逃逸（Anticancer Immunosurveillance），细胞静息和清除（Cellular Senescence and Its Clearance），以及其它局部扰动的影响清除。通过及时控制小的局部扰动，从而实现整体机体的健康。

各种局部变化（红色）在得到抑制（紫色）和过度激活（黑色）的情况下对健康产生不同的后果

标志3：回收和更新（ Recycling and Turnover）

蛋白质、脂质、核酸等生命过程必需的分子，都会在内源性损伤下，被氧化修饰或自发变性、降解，导致细胞受损；同时，外部的应激还会导致损伤加速。因此，大多数细胞成分和大多数细胞类型都必须不断回收，这意味着细胞需要经历主动死亡、清除并替换更新的过程。伴随衰老出现的许多疾病，其发生发展与回收更新过程发生的障碍有密切关系。

细胞死亡、移除和替代（Cell Death， Removal， and Replacement）是令人关心的话题，通过细胞的替代，可能让器官组织进一步保持年轻和健康。事实上，最近提出抗衰老的一种方法是，不断回收衰老的细胞，这样可以让组织保持年轻。

组织和细胞的回收更新机制

自噬（autophagy）可能被认为是最重要的一种细胞内回收机制。动物实验中，通过遗传学操作、热量限制、禁食、抑制胰岛素信号或一些药物手段有助于延长健康寿命，其机制与自噬有关。除了抗衰老活性，通过药物增强自噬还显示出对多种重要疾病的广泛影响，例如遗传性线粒体疾病、代谢综合征、动脉硬化、肝脂肪变性，以及多种神经退行性疾病。

当然，机体还有其它机制促进回收和更新，以保持机体的年轻。这些机制的研究可能有助于人类对细胞的回收和更新的认识。

标志4：回路系统整合（ Integration of Circuitries）

维持一个健康的生命体，涉及不同组织器官之间的整合，并不是1+1，而是系统性整合。从细胞内的结构，到组织器官，到人体与微生物群之间，不同的网络相互交织，很多要素在不同层次同时发挥若干作用，通过系统级的整合，从而赋予它们随着时间推移保持整个系统稳定性的能力。健康实际上就是系统的持续稳定。

各类回路系统包括细胞内的回路系统（Intracellular Circuitries），如细胞信号系统，细胞从DNA-RNA-蛋白质的调控系统等。同时还有由内外向的回路（Inside-Outside Communication），如细胞可以分泌GDF-15，FGF21等，进入循环系统，从而发挥整体的功能。也有由外向内的回路（Outside-Inside Communication），如细胞的外环境，如酸碱度等都会影响到细胞本身的代谢特征。进一步包括器官功能单位（Functional Units in Organs）、器官--通路--系统回路，甚至人体是一个巨系统（Meta-Organism），同样巨系统也是巨大的回路。

这意味着，疾病并非是“局部”的病理，往往也影响到整体人体大系统。例如，有越来越多的证据表明，常见精神疾病（如难治性抑郁症）与代谢综合征相关；精神障碍或代谢障碍以及癌症，又与肠道菌群的变化有关。

标志5：节律震荡

精准的时序控制对于生物至关重要，心率、呼吸、脑电活动、肠蠕动，很多关键器官的功能都有赖于一定的节律。激素的分泌、一些细胞因子的活性变化也分别有不同周期的波动变化，称为震荡。节律系统只有不断的震荡，才能维持有序和稳定。如果震荡发生变化，可能引发众多的健康问题。

最受关注的一种生理节律，莫过于约24小时为周期的昼夜节律，也称为生物钟。而轮班工作、睡眠不规律、睡眠质量差、频繁跨时区旅行、进食时间混乱等各种原因引起的昼夜节律改变，已知与多种疾病风险增加有关，包括癌症、抑郁症、糖尿病、肠道菌群失调等。

事实上，除生物钟外，干细胞调节，线粒体功能，内分泌功能，免疫功能，微生物控制均呈现节律震荡。

健康的维系需要从分子、细胞到器官、整体的不同网络成功集成，这些网络通过生物钟保持节律同步

标志6：内稳态的复原能力（Homeostatic Resilience）

体温、体重、血液酸碱度、血糖、血压、血氧浓度、激素浓度等大量的生物学指标，通常总是维持在相对稳定的水平。这些指标的改变或变化，往往提示各类急慢性疾病的发生。同样，这些指标的变化，也会导致各类疾病的发生，例如，某种激素过多或过少而内分泌失调，是稳态调节重要性的一个典型例子。

这种内稳态的复原能力与神经、遗传、内分泌和代谢、免疫系统和人体肠道微生物组都有关系。以肠道菌群来说，尽管个体之间有很大的差异，但对于同一个个体来说，细菌组成和活性通常在童年时期就确定下来，并在此后表现出很强的复原力。这种复原力可以保护人体免受菌群失调相关的病理影响，如炎症性肠病，代谢综合征，心血管功能障碍、哮喘、结肠癌、孤独症等。

震荡机制失效，最终导致衰老和疾病。而以增强体内稳态复原力为目标的干预措施，有望促进健康。

健康不断受到多种应激源的威胁，生物体使用不同的策略保持稳定，如内稳态平衡。毒物兴奋效应、修复，以及尽可能让受损的组织器官再生

标志7：毒物适应性的调节（Hormetic Regulation）

毒物适应性，指的是暴露于低剂量毒素可引起保护反应，以免在暴露于较高剂量的同种毒素时遭受损伤。作者指出，这个词也广泛用于描述低剂量应激源（例如氧化应激），引起细胞和生物体的适应性反应，维持体内稳态，增加生物可塑性。再如，低氧适应性，有助于健康；另外，低程度的炎性反应，也有利于健康。

很多研究正在动物模型中探索如何利用这种生物过程来增进健康，例如通过低剂量辐射、低浓度的某些化学物质、低强度饮食干预（如间歇性断食），间歇性运动等手段，达到稳定基因组、清除自由基等保护效果，延长寿命。

标志8：修复和再生（Repair and Regeneration）

内在的外在的多种因素都会威胁健康，面对各种损伤，必须做出修复，即重新整合。因此，细胞已经形成了复杂的信号网络，可以系统地感测和应对所有层次的特定类型的损害。

这些损伤和修复包括DNA的损伤和修复，蛋白质分子的损伤与修复，内质网应激反应、线粒体应激反应、溶酶体等细胞器。甚至包括组织水平的再生、细胞重编程等。

必要时，还能实现让受损或丢失的功能器官再生，以实现真正的完全恢复。人类的干细胞和组织祖细胞具有修复受损组织和促进功能恢复的作用，甚至是成人大脑，也发现具有潜在修复能力的干细胞。基于干细胞的再生医学，为细胞和器官移植提供了替代方案，有望修复病变或老化的组织和器官。同时，诱导多能干细胞(iPS)、CRISPR-Cas9基因编辑等创新技术的结合，能为先天性基因缺陷、年龄相关退行性疾病带来新的疗法，帮助人们重塑健康。

小结

八类标志协调了不同细胞、亚细胞、组织等层面的复杂的相互作用，为健康提供多维度基础。健康的整合包括大分子整合、细胞的整合、超细胞的整合等，最终防止失去健康和疾病传播。这些标志并不能孤立看待，它们相互关联，其中任何一方面出现问题，都会成为致病因素，给整个机体的健康造成急性或慢性损害。

未来的“健康医学”可能会在传统的“疾病医学”开始起作用之前，通过有针对性的干预手段来检测危险轨迹以拦截它们。 在这种情况下，对健康标志的概念化可能会为未来的机理研究，用于集成生物医学参数的编程算法以及设计对人类健康和寿命的干预措施建立框架。

原始出处：

López-Otín C， Kroemer G. Hallmarks of Health. Cell. Cell. 2020 Dec 15：S0092-8674(20)31606-8. doi： 10.1016/j.cell.2020.11.034

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