新型抗生素！盐野义全球首个铁载体头孢菌素Fetroja：有效治疗耐多药革兰氏阴性菌感染！

　　日本药企盐野义（Shionogi）近日宣布，权威医学杂志《柳叶刀·传染病》（The Lancet Infectious Diseases）在线背靠背发表了2篇文章，

　　强调了新型抗菌药Fetroja（cefiderocol，头孢地尔）在一些最难治疗的革兰氏阴性菌感染中的有效性和安全性，包括医院获得性肺炎（NP）、血流感染（BSI）、脓毒症、复杂性尿路感染（cUTI）。

　　抗菌素耐药性（AMR）是一个亟待解决的重大健康负担。在全球范围内，每年约有70万人死于耐药病原体引起的感染，因此迫切需要新的有效治疗方案。特别值得一提的是，Fetroja是针对世界卫生组织（WHO）所确定的具有关键优先权的所有革兰氏阴性病原体（耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌）提供全覆盖的第一种治疗方法。

　　Fetroja是第一个获得监管批准的具有铁载体功能的抗生素，能够克服革兰氏阴性菌针对抗生素的多种耐药机制。目前，Fetroja已被批准：（1）用于选择有限或没有治疗选择的18岁及以上成人患者，治疗由易感革兰氏阴性微生物引起的复杂性尿路感染（cUTI，包括肾盂肾炎）；（2）用于18岁及以上成人患者，治疗由易感革兰氏阴性菌引起的医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）。

　　Fetroja的活性药物成分为cefiderocol，这是一种新型的铁载体头孢菌素，具有独特的穿透革兰氏阴性菌（包括多药耐药菌）细胞膜的作用机制，同时具有克服碳青霉烯类抗药性三种主要机制（孔蛋白通道改变、β-内酰胺酶失活、外排泵过量产生）的独特能力。

　　cefiderocol是全球第一个利用细菌自身的铁吸收系统进入细菌细胞的铁载体头孢菌素，其方式类似于“特洛伊木马（Trojan horse）”。cefiderocol与三价铁结合，并通过细菌铁转运蛋白，通过细胞膜外膜被主动运输至细菌细胞内。这种特洛伊木马策略允许cefiderocol在细菌细胞周质中达到更高的浓度，在周质空间中与青霉素结合蛋白结合并抑制细菌细胞壁的合成。

　　——APEKS-NP：是一项3期临床试验，旨在比较Fetroja与高剂量长时间输注美罗培南（2g，q8h，3小时输注）对多种革兰氏阴性菌（如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌）引起的医院获得性、呼吸机相关或医疗相关肺炎（HAP、VAP和HCAP）的危重病患者的疗效和安全性。

　　结果显示，在第14天，研究成功地达到了非劣效性全因死亡率（ACM）的主要终点：在改良意向性治疗（mITT）患者群体中，Fetroja治疗组的全因死亡率为12.4%（18/145）、美罗培南组为11.6%（17/146），调整后的治疗差异为0.8%（95%CI：6.6-8.2）。研究中，Fetroja耐受性良好，其安全性与其他头孢菌素和/或碳青霉烯类抗生素一致。

　　——CREDIBLE-CR：是一项小型描述性3期开放标签、关注病原体的试验，旨在评估Fetroja在耐碳青霉烯类（CR）病原体（例如非发酵和产碳青霉烯酶的病原体）引起的一系列CR感染（包括NP、BSI、脓毒症和CR病原体引起的皮肤感染）的有效性和安全性。在71%（27/38）的病例中，最佳可用疗法（BAT）为组合疗法，共采用了28种不同的BAT方案；83%（66/80）的Fetroja治疗是单药治疗。BAT方案中三分之二（66%[25/38]）含有黏菌素。

　　研究结果提供了描述性证据，显示在一个高度异质性的患者群体中，Fetroja治疗CR革兰氏阴性菌感染的有效性和安全性，这些患者通常伴有复杂的合并症。Fetroja和BAT的临床和微生物学结果基本相似，但金属β-内酰胺酶感染方面，Fetroja明显更好（Fetroja：75%和44%；BAT：29%和14%）。28天全因死亡率方面，Fetroja治疗组（25/101 [24.8%]）高于BAT治疗组（9/49[18.4%]）、治疗差异6.4%（95%CI：-8.6，19.2）。在鲍曼不动杆菌感染患者的亚组中，观察到治疗组之间存在死亡率差异，这可能与基线时危险因素的不平衡有关。在铜绿假单胞菌和肠杆菌无鲍曼不动杆菌合并感染的死亡率没有差异。研究人员评估了死亡率不平衡，发现没有死亡归因于与Fetroja相关的不良事件。（生物谷Bioon.com）

　　原文出处：Shionogi Announces Publication of Two Studies in the Lancet Infectious Diseases Highlighting the Efficacy and Safety of Fetroja？ (Cefiderocol) for the Treatment of Infections Due To Aerobic Gram-Negative Bacteria in Adults With Limited Treatment Options