Science：DNA片段重复和倒位导致雌性鼹鼠同时产生功能性的卵巢和睾丸组织

　　鼹鼠的生活环境极端恶劣。作为深入地洞的哺乳动物，它们的前爪多了一根手指，肌肉特别强壮。更重要的是，雌性鼹鼠在保留生育能力的同时，也具有双性表型。作为哺乳动物的典型特征，雌性鼹鼠有两条X染色体，但同时发育出功能性的卵巢和睾丸组织。在雌性鼹鼠中，这种两种组织类型都结合在一种称为卵睾体（ovotestis）的器官中，这是这种哺乳动物的一种独一无二的特征。

　　雌性鼹鼠血液中含有大量的睾丸酮

　　雌性鼹鼠的睾丸组织不产生精子，但会产生大量的性激素睾丸酮，也就是说雌性鼹鼠的睾丸酮含量与雄性鼹鼠相似。据推测，这种天然的“兴奋剂”使得雌性鼹鼠具有侵略性和发达的肌肉，这对于它们在必须挖洞和争夺资源的地下生活来说是一种优势。

　　如今，在一项新的研究中，来自德国多家研究机构的研究人员报告了导致鼹鼠这种特征性性发育的遗传特性。根据这项研究，主要是基因组结构的变化导致了对基因活性的控制发生改变。除了导致睾丸发育的遗传程序外，这种变化还会激活导致雌性鼹鼠体内雄性激素分泌的酶。相关研究结果发表在2020年10月9日的Science期刊上，论文标题为“The mole genome reveals regulatory rearrangements associated with adaptive intersexuality”。论文通讯作者为马克斯-普朗克分子遗传学研究所的Stefan Mundlos教授和Darío G. Lupiáñez博士。论文第一作者为马克斯-普朗克分子遗传学研究所的Francisca M. Real。

　　进化的基因组机制

　　Mundlos说，“自达尔文以来，人们普遍认为，有机体的不同外形是基因构成逐渐变化的结果，这些变化可传递给后代。但是，DNA的变化及其在有机体外形上的表现是如何具体关联的，我们又如何才能发现这样的变化呢？”

　　为了探究这个问题，这些研究人员首次对伊比利亚鼹鼠（Talpa occidentalis）的基因组进行了完全测序。此外，他们还研究了细胞中基因组的三维结构。在细胞核中，基因及其相关的控制序列形成了相对孤立的调控结构域（regulatory domain），这些调控结构域由大量的不同DNA片段之间经常发生相互作用的区域组成。

　　Mundlos说，“我们推测，在鼹鼠中，不仅基因本身发生了变化，尤其是属于这些基因的调控区域发生了变化。”

　　这些研究人员说，在鼹鼠的进化过程中，不仅DNA中的单个碱基会发生变化，而且基因组的较大片段也会发生转移。如果DNA的片段从一个位置移动到另一个位置，就会出现全新的或重新组装的调控结构域，从而激活新的基因并增强或减弱它们的表达。

　　睾丸发育程序

　　Lupiáñez说，“哺乳动物的性发育是复杂的，尽管我们对这一过程是如何发生的有了相当好的想法。在某个时间点上，性发育通常朝着一个方向或另一个方向（雄性或雌性）发展。我们想知道进化是如何调节这一系列的发育事件，从而使得我们在鼹鼠身上观察到的双性特征成为可能。”

　　事实上，当将鼹鼠基因组与其他动物和人类的基因组进行比较时，这些研究人员发现在一个已知参与睾丸发育的区域中存在一个倒位（inversion）---倒置的基因组片段。倒位会导致额外的DNA片段包含在基因FGF9的调控结构域中，从而重新调整对这个基因的控制和调节。论文第一作者、马克斯-普朗克分子遗传学研究所的Francisca Martinez Real博士解释道，“这种变化除了与雌性鼹鼠体内的卵巢组织发育有关外，还与睾丸组织的发育有关。”

　　这些研究人员还发现了一个负责雄激素产生的基因组区域---更具体地说，雄激素产生基因CYP17A1---发生三倍重复（triplication）。Real说，“三倍重复给这个基因附加了额外的调控序列---这最终导致雌性鼹鼠卵睾体中雄激素的产量增加，尤其是更多的睾丸酮。”

　　野生鼹鼠和转基因小鼠

　　领地性很强的鼹鼠无法在实验室中饲养，这对这些研究人员的研究工作带来了极大的挑战。Lupianez说，“我们必须对野生鼹鼠进行所有的研究。”他和Real花了几个月的时间在西班牙南部收集他们用于开展实验的样本。“然而，这个缺点也成为了我们的这项研究的一个优势。我们的研究成果不仅局限于实验动物，还扩展了我们对野生动物的认识。”

　　这些研究人员通过构建一种模拟在鼹鼠中观察到的基因组变化的小鼠模型，证实了这两种基因组突变实际上是导致雌性鼹鼠的这种特殊性发育的原因。在这些转基因小鼠中，雌性小鼠的雄激素水平与正常雄性小鼠一样高。它们也明显比未发生基因修饰的同种动物更强壮。

　　进化利用遗传工具箱

　　对于鼹鼠来说，性别之间并没有那么明确的界限，相反，雌性鼹鼠在典型的雌性表型和典型的雄性表型之间移动，也就是说，它们是双性的。

　　Lupiáñez说，“我们的发现是一个很好的例子，说明基因组的三维结构对进化是多么重要。自然界利用现有的发育基因工具箱，只是对它们进行重排，以创造出诸如双性之类的特征。在这个过程中，其他器官系统和发育不会受到影响。”

　　Mundlos说，“从历史上看，双性（intersexuality）这个词引起了相当大的争议。过去和现在都有一种倾向，就是将双性表型定性为病理状态。我们的研究强调了性发育的复杂性，以及这一过程如何导致各种各样的中间表现，这些表现是自然变异的呈现。”（生物谷 Bioon.com）

　　参考资料：

　　1.Francisca M. Real et al. The mole genome reveals regulatory rearrangements associated with adaptive intersexuality. Science， 2020， doi：10.1126/science.aaz2582.

　　2.Duplications and inversions of DNA segments lead to the masculinization of female moles

　　https：//phys.org/news/2020-10-duplications-inversions-dna-segments-masculinization.html