Science子刊深度探究新冠病毒如何导致患者出现嗅觉丧失

　　暂时性嗅觉丧失是COVID-19的主要神经系统症状，也是这种疾病最早和最常报道的指标之一。现有研究提出它比发热、咳嗽等其他众所周知的症状更能预测这种疾病，但COVID-19患者嗅觉丧失的基本机制一直不清楚。

　　如今，在一项新的研究中，由美国哈佛医学院神经科学家领导的一个国际研究小组鉴定出最容易被SARS-CoV-2（导致COVID-19的新型冠状病毒）感染的嗅觉细胞类型。令人吃惊的是，探测气味并将它传递给大脑的感觉神经元并不属于容易被感染的细胞类型。他们发现嗅感觉神经元并不表达SARS-CoV-2用来进入人体细胞的ACE2受体蛋白。相反，ACE2在为嗅感觉神经元提供代谢和结构支持的细胞以及某些干细胞和血管细胞群体中表达。相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上，论文标题为“Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia”。

　　鼻呼吸道上皮、嗅上皮和嗅球的示意图。图片来自Science Advances， 2020， doi：10.1126/sciadv.abc5801。

　　这些研究结果表明对非神经元细胞类型的感染可能是COVID-19患者出现嗅觉丧失的原因，这有助于更好地理解这种疾病的进展。

　　论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所神经生物学副教授Sandeep Robert Datta说，“我们的研究结果表明，新型冠状病毒不是通过直接感染神经元，而是通过影响支持细胞的功能来改变患者的嗅觉。”

　　Datta补充说，这意味着在大多数情况下，SARS-CoV-2感染不太可能永久性地损害嗅觉神经回路并导致持久性嗅觉丧失，这种情况与各种精神和社会健康问题有关，特别是抑郁和焦虑。

　　他说，“我认为这是一个好消息，这是因为一旦感染清除，嗅感觉神经元似乎不需要被替换或从头开始重建。但是我们需要更多的数据和对内在机制的更好理解来证实这一结论。”

　　根据新出现的数据，大多数COVID-19患者都会出现某种程度的嗅觉丧失，最常见的是暂时性嗅觉丧失。对电子健康记录的分析表明，与没有COVID-19的患者相比，COVID-19患者出现嗅觉丧失的可能性是27倍，但出现发热、咳嗽或呼吸困难的可能性仅约为2.2至2.6倍。

　　一些研究提示着COVID-19患者的嗅觉丧失与其他病毒感染（包括其他冠状病毒）引起的嗅觉丧失不同。比如，COVID-19患者通常在数周内就能恢复嗅觉---这比已知直接损害嗅感觉神经元的一组病毒感染引起的嗅觉丧失所需的数月恢复时间要快得多。此外，许多病毒通过引发上呼吸道问题（如鼻塞）而导致暂时性嗅觉丧失。然而，一些COVID-19患者在没有任何鼻塞的情况下，也会出现嗅觉丧失。

　　确定易感性

　　在这项新的研究中，Datta及其同事们着手通过确定最易受SARS-CoV-2感染的细胞类型来更好地了解COVID-19患者的嗅觉是如何改变的。

　　他们首先分析了现有的单细胞测序数据集，这些数据集将人类、小鼠和非人灵长类动物上鼻腔中成千上万个细胞表达的基因进行了总分类。

　　这些研究人员重点研究了广泛存在于人类呼吸道细胞中的基因ACE2，它编码SARS-CoV-2用来进入人体细胞的一种主要受体蛋白。他们还研究了另一个基因TMPRSS2，它编码的酶被认为是SARS-CoV-2进入细胞的重要因素。

　　分析显示，ACE2和TMPRSS2都是由嗅上皮的细胞表达的---嗅上皮细胞是鼻腔顶部负责气味检测的特殊组织，里面有嗅感觉神经元和各种支持细胞。

　　然而，嗅感觉神经元都不表达这两种基因。相反，这些神经元确实表达了与其他冠状病毒进入细胞的能力相关的基因。

　　这些研究人员发现，嗅上皮中的两种特定细胞类型表达ACE2的水平与在下呼吸道细胞中观察到的相似。鉴于下呼吸道细胞是SARS-CoV-2最常见的作用靶标，这表明这两种特定细胞也容易受到感染。

　　这两种特定细胞包括包裹嗅感觉神经元并被认为提供结构和代谢支持的支柱细胞（sustentacular cell）；作为干细胞在受损后再生嗅上皮的基底细胞（basal cell）。通过免疫染色，证实了这两种细胞中存在这两种基因编码的蛋白。

　　在进一步的实验中，这些研究人员发现相比于静止期，嗅上皮干细胞在人工诱导损伤后，ACE2蛋白的表达水平较高。

　　Datta及其同事们还分析了小鼠嗅球中近5万个细胞的基因表达，其中嗅球是前脑中接收嗅感觉神经元信号的结构，负责最初的气味处理。

　　嗅球中的神经元不表达ACE2。嗅球中没有细胞类型表达TMPRSS2基因。在嗅球中，这个基因及其相关蛋白仅存在于血管细胞中，特别是参与血压调节、血脑屏障维护和炎症反应的周细胞（pericyte）。

　　嗅觉丧失线索

　　这些研究人员说，这些数据共同表明COVID-19相关的嗅觉丧失可能源于嗅上皮中支持细胞功能的暂时丧失，这间接导致嗅感觉神经元的变化。

　　Datta说，“然而，我们还不完全了解这些变化是什么。支柱细胞在很大程度上被忽视了，看起来我们需要关注它们，类似于我们对神经胶质细胞在大脑中发挥的关键作用越来越重视。”

　　这些发现也为COVID-19相关的神经问题提供了令人感兴趣的线索。这些研究人员说，这些观察结果与SARS-CoV-2不直接感染神经元而是可能通过影响神经系统中的血管细胞来干扰大脑功能的假说相一致。他们补充说，这需要开展进一步的研究来加以验证。

　　这些研究结果如今有助于加快开展研究工作，以便更好地了解COVID-19患者的嗅觉丧失，进而可能导致人们开发出治疗嗅觉丧失的方法，并开发改进的基于嗅觉的疾病诊断方法。

　　Datta说，“嗅觉丧失似乎是一种奇怪的现象，但对于一小部分嗅觉丧失持续存在的人来说，它可能是毁灭性的。它可能会产生严重的心理后果，如果我们有越来越多的人口永久失去嗅觉，它可能是一个重大的公共卫生问题。”

　　这些研究人员还希望这些数据能够帮助解决疾病进展的问题，比如鼻子是否作为SARS-CoV-2病毒库发挥作用。他们说，这将需要在允许用活的冠状病毒进行实验的设施中进行研究，并分析人类尸检数据，而这些数据仍然很难获得。然而，大流行时期科学研究的合作精神令人乐观。

　　Datta说，“我们开启这项研究的原因在于我的实验室有几个数据集准备分析，当COVID-19大流行来袭时，我们发表了最初的预印本研究。之后发生的事情是惊人的，全球各地的研究人员提出与我们分享和合并他们的数据，这是一种即兴的全球联盟。这是真正的合作成就。”（生物谷 Bioon.com）

　　参考资料：

　　1.David H. Brann et al. Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfaory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia. Science Advances， 2020， doi：10.1126/sciadv.abc5801.

　　2.How COVID-19 causes smell loss

　　https：//medicalxpress.com/news/2020-07-covid-loss.html