《Nature》：身体怎么修复喝酒造成的永久DNA损伤？

　　前两天，《Nature》在线发表了一篇题为《Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms》的文章。文中称，酒精引起的“永久性”DNA损伤可以通过两种不同的机理修复，有望降低酒精性癌症的发病率。

　　乙醛对DNA造成永久伤害

　　故事还得从2018年，一篇同样来自《Nature》的研究讲起。英国剑桥大学分子生物学家Ketan Patel教授和他的团队发现，酒精和其代谢产物乙醛会破坏干细胞DNA，引起突变，甚至导致癌症。

　　此前，关于酒精导致癌症的相关研究都是在细胞培养物中开展的，但这一次，Patel教授给小鼠投喂了稀释的酒精，然后利用染色体分析和DNA测序来研究酒精的产物之一——乙醛对小鼠遗传物质的伤害。

　　我们知道，酒精在人体内的代谢过程是乙醇→乙醛→乙酸。乙醇和乙酸相对安全，麻烦的就是这个乙醛。如果乙醛在人体内的分解受阻，不仅会让人反胃呕吐，还会喝酒脸红，如果长期被乙醛刺激，还容易导致肝硬化甚至肝癌。

　　Patel教授和他的团队则发现，乙醛还能够让造血干细胞中的DNA遭受断裂和损伤，刺激细胞通过重组修复DNA，同时导致染色体重排，永久性地改变DNA序列。

　　如果我们把DNA双链看作拉链，那乙醛对“拉链”的损伤就类似于：在一个特定的地方，拉链的两个链牙被锁住了，即两个链牙之间夹了东西，拉链拉不开，乙醛把DNA“锁死了”。这些被锁死的DNA别说转录表达，就连复制都是问题。

　　他们还发现，身体里的乙醛脱氢酶（ALDH）家族能够将有害的乙醛降解为乙酸，供细胞作为能源物质使用。从小鼠的研究结果来看，与拥有功能性ALDH的小鼠相比，那些缺乏ALDH的小鼠，其细胞中的DNA损伤增加了三倍。然而，不幸的是，我们东南亚人就尤其缺乏这些酶，或者只是携带了它们的缺陷版本。

　　难道东南亚人就真的拿“乙醛君”一点儿办法都没有了？莫急，这一次《Nature》又给我们带来了好消息。

　　“FA通路”修复法，修补损伤但风险大

　　来自Puck Knipscheer（Hubrecht研究所）和Ketan J. Patel（MRC分子生物学实验室）小组的科学家们利用爪蛙卵（生物学研究中常用的动物模型）中的蛋白质提取物，研究了身体对DNA永久损伤的第二道防线：修复DNA损伤的机制。他们发现了两种修复方法。

　　一种是“范可尼贫血通路”（简称“FA通路”）修复法。这个办法简单粗暴，直接切除掉了被“锁住”的DNA位点，如下图所示：

　　红色部分为DNA交联损伤位点

　　一刀下去，锁被解开了，DNA断裂了，其他修复机制会跟着帮它收场，再形成完整的DNA。这个过程和由化学治疗药物顺铂引起的DNA损伤修复相类似。

　　顺铂（Cisplatin，CDDP）是第一个合成铂类抗癌药物。它可以和癌细胞核内的DNA碱基结合，形成三种形式的交联，造成DNA损伤，破坏DNA复制和转录，高浓度时还可以抑制癌细胞RNA及蛋白质的合成，对肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。

　　但是，研究人员强调，和顺铂相比，由乙醛诱导产生的修复过程更容易发生突变，可能会导致染色体重排，这样一来正常的细胞就有可能癌变了。

　　看来，“FA通路”虽然能修复可怕的DNA交联损伤，但还是有一定风险。那么，第二种修复法会不会比它更加安全呢？

　　安全有效的“未知修复法”

　　研究人员发现，第二种未知的修复方法，不仅比“FA通路”更快，还更安全：它没有直接切断受损的DNA链，而是将链子的一端给解开了。这样一来，原本受损的两条DNA链，不用断裂就能得到修复。如下图所示，一条链上的碱基已经恢复正常，另一条链上对应的碱基则携带着那个乙醛诱发的“链子”。

　　进一步的研究表明，这个未知的修复方式虽然能修复乙醛诱导的DNA交联损伤，但对于顺铂诱导的DNA交联损伤却无能为力。不过，它至少为我们打开了酒精对DNA损伤修复的大门。

　　当然，这并不意味着就可以毫无畏惧地敞开喝酒了，因为科学家们还只是观察到了这种修复途径的存在，但并不知道它是如何发生的，有哪些分子参与其中。

　　再者，科学进步的目的是为了帮助我们更好地对抗疾病，让更多的人享受生活。“我们希望日后的研究能够找到这种修复方式背后的分子机制，帮助我们开发相应的药物，治疗范可尼贫血，降低酒精性癌症的发病率，甚至发现另一个身患范可尼贫血样疾病的人群。”研究者说道。