缺血性卒中发病9小时后溶栓或仍可获益？组织窗取代时间窗更添新证

　　在缺血性卒中发病后，指南推荐的静脉溶栓窗为起病内4.5小时之内。这个时间限制太短，许多发现不及时、或在去往医院的路上耽误了时间的患者，很容易错过溶栓时间窗。机械取栓虽然有更宽的时间窗，但很多医院都无法开展。

　　所以近年来，“组织窗”成为许多神经内科专家学者强调的概念。在标准的时间窗之外，如发现影像学中的“不匹配（Mismatch）”，则表明仍有可挽救的脑组织，此时进行再灌注治疗或仍可获益。

　　当地时间2月19日-21日，2020年世界卒中大会（International Stroke Conference 2020）在美国洛杉矶召开，本次会议上，也有关于拓宽时间窗的研究探讨，影像学手段是重要筛选标准。

　　1 4.5-9h及醒后卒中的临床结果

　　这项研究探讨了包括EXTEND和EPITHET在内的临床随机试验中再灌注对减少残疾方面的获益。

　　发现静脉注射阿替普酶可减少缺血性卒中患者发病后4.5-9小时的致残率，并有良好的脑灌注成像。

　　研究方法：将成像上显示灌注不匹配（Mismatch）的患者随机分入阿替普酶组和安慰剂组。再灌注定义为24h时Tmax>6s的病灶体积减少>90%。采用序贯logistic回归分析90天改良Rankin量表的功能改善情况，包括一个再灌注到随机化时间的交互作用项，以及按4.5-6h、6-9h和醒后卒中分层。症状性出血定义为NIHSS≥4分及增大的实质性血肿（SITS）。

　　研究结果：270/294例（92%）患者可评估为实现再灌注，其中阿替普酶组68/133例（51%），安慰组38/137例（28%）（p<0.001）。再灌注的患者平均年龄76岁 (IQR 66-81)，未再灌注者平均74岁 (IQR 64.5-81)；再灌注患者平均NIHSS评分 10（IQR 7-15）；未再灌注者平均NIHSS评分 12（IQR 8-17.5）。

　　通过分析，总的说来相对于未再灌注者，再灌注的优势比为7.7（95%CI 4.6-12.8，p<0.0001），再灌注效应在不同的随机化时间中无异质性（p=0.63）。再灌注与4.5-6h、6-9h和醒后卒中的功能结果显著改善相关。

　　而症状性出血方面，阿替普酶组发生的患者：4.5-6h为 3/51（5.9％），6-9h为2/28（7.1％），醒后卒中为4/73（5.5％）。

　　2 类似的研究不是个例

　　去年，《柳叶刀》也将包括EXTEND和EPITHET在内的三项研究放在一起进行荟萃分析，另外一项研究为ECASS4-EXTEND研究。

　　这项荟萃分析纳入均在卒中发病后4.5小时之后通过CT灌注成像评估患者并采用阿替普酶/安慰剂治疗。最终的结果共纳入414名可能存在可挽救脑组织的、发病4.5小时后的患者，其中213名患者接受了阿替普酶溶栓，另外201名患者接受了安慰剂治疗。

　　结果发现，在阿替普酶组中36%（76/211）的患者在3个月时的改良Rankin量表（mRS）功能预后评估结果为良好，而在安慰剂组中这一比例仅为29%（58/199）。超时间窗阿替普酶溶栓治疗能够改善经过选择患者的卒中预后（OR 1.86， 95%CI 1.15-2.99; p = 0.011）。其他结局指标，如mRS评分的改善、死亡风险等也提示超时间窗溶栓的益处，亚组分析显示各种患者大多能从中获益。

　　研究中还使用了自动化的RAPID软件分析患者的灌注不匹配状态，以确定患者是否存在可挽救的脑组织。结果发现，在被软件判定为灌注不匹配的303名患者中，阿替普酶组的预后也优于安慰剂组，获得良好功能恢复的比例更高（36% vs 26%， 2.06， 1.17-3.62; p = 0.012）。在软件能够自动判定为灌注不匹配的患者中，超时间窗溶栓的优势更加突出。

　　然而，溶栓治疗可能带来更多症状性脑出血（9.7， 1.23-76.55; p = 0.031），阿替普酶组中5%（10/213）的患者出现了这一并发症，但在安慰剂组中这一比例小于1%，但两组之间的死亡风险没有差异（14% vs 9%， 1.55， 0.81-2.96; p = 0.66）。这一结果与常规溶栓治疗相近，表明这一手段的安全性可以接受。

　　本研究的作者、来自墨尔本大学的Henry Ma和Bruce Campbell指出，这项荟萃分析为卒中患者溶栓时间窗提供了令人信服的证据，这些数据证明在发病9小时以内通过CT灌注成像选择适当的患者溶栓能够改善患者的预后。对于发病24小时之内，却又不适用于介入取栓的患者而言，这一结果为他们提供一种“迟来的选择”。

　　参考文献：

　　1.ReperfusionImproves Clinical Outcome Across the 4.5-9h and Wake-Up Stroke Time Continuumin EXTEND and EPITHET.Originallypublished12 Feb 2020.Stroke

　　2.Campbell BCV， Ma H， Ringleb PA， et al. Extending thrombolysis to 4·5–9 h and wake-up stroke using perfusion imaging： a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet， May 22， 2019. doi： 10.1016/ S0140-6736(19)31053-0.

　　3.Coutts SB， Menon BK. Late thrombolysis for stroke works， but how do we do it？ Lancet May 22， 2019. doi： 10.1016/ S0140-6736(19)31095-5.

　　4.Sue Hughes. Meta-analysis Confirms Late Thrombolysis Benefits in Stroke. Medscape. May 22， 2019. 5th European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2019： Presented May 22， 2019. Accessed at https：//www.medscape.com/viewarticle/913392 on 2019-05-24.