又胖又有脂肪肝，不得胃肠癌才怪呢！

　　日本学者发现，与不伴随肥胖的非NAFLD患者相比，伴随肥胖的NAFLD患者罹患胃癌的风险高出了3.58倍，他们罹患结直肠癌的风险高出了2.96倍。

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。肝细胞癌（HCC）、慢性肝炎和肝硬化常见于NAFLD患者，尤其是NASH患者。除HCC外，NAFLD患者罹患结直肠癌的风险也较高。

　　意大利维罗纳大学的研究者在去年进行的一项Meta分析显示，NAFLD与结直肠腺瘤和结直肠癌的患病率和发病率适度增加之间存在着独立相关性。这是因为NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，而代谢综合征是结直肠癌的一个风险因素。NAFLD与结直肠癌之间的联系机制尚未完全阐明，但可能与代谢综合征和结肠直肠癌之间存在联系的推定机制相似。

　　肥胖是众所周知的结直肠癌的风险因素。由于营养过剩是导致NAFLD发展的原因之一，NAFLD患者大部分是肥胖或超重人群。因此，肥胖和NAFALD被认为是结直肠癌发病的风险因素。然而，NAFLD的一部分患者较瘦。以前报道过，不伴随肥胖的NAFLD和伴随肥胖的NAFLD都是糖尿病发病的风险因素。然而，不伴随肥胖的NAFLD与结直肠癌发病之间的相关性尚未得到澄清。

　　除此之外，代谢综合征患者罹患胃肠癌的风险增加。因此，NAFLD患者罹患胃癌的风险会增加。意大利那不勒斯第二大学的研究者在2012年进行的一项横截面研究发现，胃癌患者中NAFLD的患病率高于普通人群。尽管如此，目前还没有研究表明NAFLD与胃癌发病有直接相关性。此外，NAFLD患者是否存在肥胖的风险仍不清楚。

　　为解决上述问题，日本京都府立医科大学和朝日大学医院的研究人员进行了一项纵向研究，以考察伴随/不伴随肥胖的NAFLD对身体健康的日本人患胃癌和结直肠癌风险的影响。相关研究成果发表在《BMJ Open Gastroenterology》上。

　　研究人群和设计

　　2003年1月1日至2016年12月31日参加健康体检并在NAGALA队列研究（日本岐阜县NAFLD纵向分析）中登记的个人纳入本研究。以下个体被排除：

　　基线时有胃肠癌的患者；

　　接受糖尿病、血脂异常、高尿酸血症或高血压治疗的患者；

　　每周饮酒超过210克的男性或每周饮酒超过140克的女性；

　　患有已知肝病的人。在这项研究中，已知肝病是指乙型肝炎抗原或丙型肝炎抗体阳性，或有已知肝病的病史，包括病毒性、遗传性、自身免疫性或药物性肝病。

　　研究人员对参加两次以上健康体检的个人的纵向数据进行了分析，根据超声检查结果来诊断脂肪肝。在四个已知的标准中，肝肾回声对比和肝脏辉度是诊断脂肪肝所必须的两个指标。

　　在Cox比例风险回归模型中，基线体检时的饮酒、吸烟状况、运动、性别和年龄作为协变量。

　　2003年1月1日至2016年12月31日，27，944人（男性16，454人，女性11，490人）在NAGALA队列研究中登记。共有15，926人（8，585名男性和7，341名女性）参加了两次或多次健康体检，他们被纳入了分析。

　　主要研究结果

　　在平均为2，357天（标准差1，458天）的观察期内，有48人被新诊断为患有胃癌，52人被新诊断为患有结直肠癌。发生胃癌和结直肠癌的个体中，从不吸烟者的患病率较低。糖尿病、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和尿酸水平较高，以及高密度脂蛋白胆固醇水平较低等代谢异常在胃癌和结直肠癌患者中的发病率较高。然而，晚期NAFLD指标，如FIB-4指数（一种无创性评估慢性肝病患者肝纤维化的方法）或NAFLD肝纤维化评分，在发生胃癌和结直肠癌的个体中并不显著。

　　在无肥胖的非NAFLD患者中，胃癌发病率为每千人年0.34人；在伴随肥胖的非NAFLD患者中，胃癌发病率为每千人年0.29人；在不伴随肥胖的NAFLD患者中，胃癌发病率为每千人年0.83人；在伴随肥胖的NAFLD患者中，胃癌发病率为每千人年1.21人；如表1所示。

　　在无肥胖的非NAFLD患者中，结直肠癌发病率为每千人年0.37人；在伴随肥胖的非NAFLD患者中，结直肠癌发病率为每千人年0.72人；在不伴随肥胖的NAFLD患者中，结直肠癌发病率为每千人年0.41人；在伴随肥胖的NAFLD患者中，结直肠发病率为每千人年1.49人。

　　与不伴随肥胖的非NAFLD患者（参照组）相比，伴随肥胖的NAFLD患者罹患胃癌的风险高出了3.58倍（95%CI， 1.73~7.38， p=0.001），他们罹患结直肠癌的风险高出了2.96倍（95%CI ，1.44~6.09， p=0.003）。

　　此外，不伴随肥胖的NAFLD患者罹患胃癌的风险高出了1.96倍（95%CI， 0.86~4.47， p=0.11），但并没有达到统计学上的显著意义。最后，伴随肥胖的非NAFLD患者罹患胃癌的风险与不伴随肥胖的非NAFLD患者一样低。

　　结论

　　这项研究成果清楚地表明，在基线时伴随肥胖的NAFLD患者处于罹患胃癌和结直肠癌的高危状态，没有明确证据表明胃癌是NAFLD肝外并发症之一。

　　NAFLD导致胃癌的机制

　　胰岛素抵抗对于NAFLD的进展至关重要。与患有NAFLD的瘦人相比，患有NAFLD的胖人的胰岛素抵抗水平高。胰岛素抵抗引起的高浓度胰岛素能促进癌症的增殖。

　　NAFLD患者胰岛素样生长因子轴被上调，这种上调被认为能刺激胃癌的形成。

　　在NAFLD患者中，扩大脂肪细胞的异常激素作用也会刺激胃癌的形成。NAFLD患者脂肪细胞扩大后生成的脂肪细胞因子、炎性细胞因子和趋化因子被认为是调节细胞增殖和凋亡的重要因素。脂肪细胞因子通过AMPC活化蛋白激酶来抑制肿瘤细胞生长。脂肪细胞因子还通过caspase（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶）依赖的途径诱导内皮细胞凋亡。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是NAFLD患者上调的脂肪细胞因子之一。TNF-α最初被认为是肿瘤部位淋巴细胞生成的一种细胞毒性因子。然而，TNF-α也有促癌作用。

　　因此，NAFLD患者的胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子轴上调以及伴随代谢异常的激素活动异常，这三个因素对于胃癌的发病起到了关键作用。

　　然而，还需要进一步的研究来明确NAFLD患者的代谢异常是否与胃癌的发生有直接的相关性。

　　参考文献：

　　[1]Masahide Hamaguchi. Et al.，Non-alcoholic fatty liver disease with obesity as an independent predictor for incident gastric and colorectal cancer：a population-based longitudinal study， BMJ Open Gastroenterology，  2019 http：//dx.doi.org/10.1136/bmjgast-2019-000295