柳叶刀：这个影像学标记物有助于早期诊断帕金森病！

　　驻大脑前线特工

　　我发现：用5-HT转运蛋白密度能发现早期帕金森病、追踪疾病进展！

　　帕金森病是最常见的运动障碍性疾病，以多巴胺能神经元的减少和α-突触核蛋白的聚集为病理特征。虽然目前有缓解帕金森病症状的药物，但是毕竟只是治标不治本。这在很大程度上是因为，帕金森病患者往往在运动症状出现后才去医院就诊，但是近年来的研究发现，在帕金森病患者出现运动症状时，其分期已经达到了Braak病理分期第III、第IV期了；换句话说，在帕金森病患者出现运动症状的十几年前，就可能已经有帕金森病的病理表现。另外，帕金森病的诊断标准也包括运动症状，因此，这给早期发现和早期治疗带来困难。

　　所以，科学家们一直希望能够在运动症状出现之前便发现帕金森病的早期病理改变，然后进行早期干预。某些基因突变，如α-突触核蛋白（SNCA）基因中常染色体显性Ala53Thr（A53T; 209G→A）点突变也可导致帕金森病，呈现出和原发性帕金森病一致的临床特征。因此，A53T SNCA突变的携带者（以下简称“携带者）可以作为理想的研究帕金森病运动前期病理的人群。

　　既往研究发现，帕金森病患者会出现5-羟色胺(5-HT)能系统的神经化学变化，并且该变化与帕金森病症状相关。那么，携带者是否在诊断帕金森病之前就已显示5-HT能神经递质系统的异常呢？

　　近日，发表在Lancet Neurology期刊上的一项横断面研究便探究了该问题。

　　该研究共招募了14名携带者，25名健康对照者和25名患有原发性帕金森病的患者。经诊断，在14例携带者中，有7例（50％）有运动症状并确诊患有帕金森病，另外7例（50％）无运动症状(即处于运动前期)。

　　纹状体多巴胺能的缺陷是帕金森病常见的病理特征。SPECT影像学证据证实，这些处于运动前期的参与者没有纹状体多巴胺能的缺陷，而患有帕金森氏病的携带者显示出纹状体多巴胺转运体结合能力下降（p <0.0001），即出现了纹状体多巴胺能的缺陷。

　　除上述部位外还有：海马、扣带回前部和后部、岛叶、额叶、顶叶、颞叶和枕叶皮质

　　为了评估参与者是否存在5-HT能异常，研究人员使用PET影像技术来量化检测5-HT转运蛋白的密度。结果发现：

　　与健康对照组相比，处于运动前期的携带者在大脑的下述解剖部位出现5-HT转运蛋白密度的减少：中缝核的腹侧和背侧、尾状核、壳核、丘脑、下丘脑、杏仁核和脑干。这些部位对应于帕金森病Braak分期中1-3期涉及的部位，即帕金森病早期所累及的大脑解剖部位。处于运动前期的携带者中并未出现Braak4-6期（即帕金森病晚期）所累及的部位5-HT转运蛋白密度异常。

　　而在患有帕金森病的携带者中，5-HT转运蛋白密度的减少的部位进一步增多，除了上述解剖部位，还扩展到了大脑的以下解剖部位，包括海马、扣带回前部和后部、岛叶、额叶、顶叶、颞叶和枕叶皮质。上述差异均有统计学意义。除了一名在过去一年诊断为帕金森病的参与者外，所有患有帕金森病的携带者都在与Braak阶段1-6相对应的脑区域中出现了5-HT转运蛋白密度的减少。

　　另外，脑干中5-HT转运蛋白密度的减少与携带者、原发性帕金森病患者的的运动障碍评分均呈现负相关，并且具有统计学意义。

　　因此，该研究发现，在携带者中，5-HT能病理学的改变在多巴胺能病理特征和运动症状出现之前便已出现，并且与疾病的严重程度相关。另外，5-HT转运蛋白的分子成像可用于帕金森病运动前期的活体病理学检测，这个影像学标记物——5-HT转运蛋白密度对于发现早期帕金森病并追踪疾病进展有潜在帮助。

　　驻大脑前线特工

　　我发现：亚洲人群的房颤抗凝药选择再添新证据

　　一提起房颤患者，我们都会想起要抗凝。事实上，诸多指南的推荐和建议是基于非亚洲人种研究的结果。那么，在亚洲人群中，抗凝药[如华法林和非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOACs)]对于非瓣膜性房颤患者的有效性和安全性究竟如何？

　　近日，发表在Stroke期刊上的一项基于韩国人群的回顾性、非随机、观察性研究便针对上述问题做了探索。

　　该研究共纳入约12万非瓣膜性房颤患者，这些患者均接受了抗凝治疗(华法林或NOACs)，其中25420名患者服用了华法林，35965名患者服用了利伐沙班，17745名患者服用了达比加群，22177名患者服用了阿哌沙班，15496名患者服用了依多沙班。

　　首先，研究人员将四种NOACs与华法林进行了比较。结果发现，与服用华法林的患者相比，所有服用NOACs进行抗凝治疗的患者不仅缺血性卒中的发生风险更低，不良事件的发生风险也更低。其中，不良事件包括颅内出血、胃肠道出血、主要出血及所有上述综合不良事件。

　　另外，研究人员也将四种NOACs进行了两两比较。结果发现，同服用利伐沙班和达比加群的患者相比，服用阿哌沙班和依多沙班的患者均有更低的缺血性卒中发生率。另外，同服用利伐沙班的患者相比，服用阿哌沙班、达比加群和依多沙班的患者有更低的胃肠道出血和主要出血的发生率。而当阿哌沙班和依多沙班相比时，两者的综合临床不良事件发生情况无明显差异。

　　因此，从该研究，我们可以知道，同华法林相比，所有四种新型口服抗凝药可能更具优势。因为从有效性方面来说，所有四种NOACs与更低的缺血性卒中发生风险相关，而从安全性方面来说，所以四种NOACs均与更低的主要出血发生风险相关。

　　另外，由于四种NOACs在有效性和安全性方面各有千秋，临床医生可根据患者的具体情况择优选择个体化的抗凝治疗，使患者的治疗最优化。

　　驻大脑前线特工

　　我发现：C-反应蛋白浓度高与颈动脉斑块相关

　　说起颈动脉斑块，这可是神经科的常客了。它通常在心血管疾病的初期阶段便出现。在大多数情况下，具有颈动脉斑块的患者可能无症状，但是它的存在可明显增加心脑血管疾病（如中风）的风险。因此，早期识别患有无症状颈动脉斑块的患者，然后实施早期干预至关重要，从而可以减少与心脑血管疾病相关的残疾和死亡。

　　既往研究发现，CRP（C-反应蛋白）是一种炎症生物标志物，可预测心血管疾病的风险。然而，CRP是否与颈动脉斑块相关仍不清楚。

　　近日发表在Stroke期刊上的一项来自中国的大样本回顾性研究探索了CRP与颈动脉斑块的关系。

　　该研究共纳入8229名中国老年人（年龄范围为65-99岁; 其中，有4677名男性和3552名女性）。在将参与者纳入研究时，研究人员便测量了他们的hs-CRP（高敏CRP）浓度，并进一步分为3组：低风险组（<1.0 mg / L），中等风险组（1.0-3.0 mg / L）和高风险组（ ≥3.0mg/ L）。然后在接下来的5年随访期间，每年用B超检测参与者的颈动脉斑块情况。

　　结果发现，在5年的随访中，共有512名参与者出现颈动脉斑块。在校正潜在的混杂因素（包括体重指数、血压、空腹血糖、丙氨酸转移酶、天冬氨酸转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、总胆红素、直接胆红素、血尿素氮、肌酐和尿酸、各种脂质指标和白细胞等）后，与CRP低风险组相比，CRP中等风险组出现颈动脉斑块的校正比值比OR为1.66（95％CI，1.43-1.92），CRP高风险组为1.72（95％CI，1.39-2.13）。另外，高敏CRP每增加1mg/L，发生颈动脉斑块的风险比HR为1.1（95％CI，1.03-1.17）。

　　后续的敏感性分析发现，在排除具有下述情况的参与者后（超重和肥胖、空腹血糖升高、低密度脂蛋白胆固醇和白细胞升高），分析结果与上述结果相似。然而，当排除血压升高的参与者时，上述关联失去了显著性。

　　因此，该研究提示，在中国老年人群中，高浓度的高敏CRP或许和发生颈动脉斑块更高风险相关。

　　参考文献

　　[1]Heather W， George D， Gennaro P， et al. Serotonergic pathology and disease burden in the premotor and motor phase of A53T α-synuclein parkinsonism： a cross-sectional study. Lancet Neurology. Published on June 19， 2019

　　[2]So-Ryoung L Eue-Keun C， Soonil K， et al. Effectiveness and Safety of Contemporary Oral Anticoagulants Among Asians With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Stroke. 2019;50：00-00. DOI： 10.1161/STROKEAHA.119.025536

　　[3]Renying X， Yanan Z， Xiang G， et al.High-Sensitivity CRP (C-Reactive Protein) Is Associated With Incident Carotid Artery Plaque in Chinese Aged Adults. Stroke. 2019;50：00-00. DOI： 10.1161/STROKEAHA.119.025101.