革命性治疗方案再获突破，风湿免疫性疾病治疗的4.0时代已来临！

　　“婴儿湿疹”长大后复发，应怎样治疗？

　　六一儿童节即将到来，在这个属于全世界儿童的欢乐节日里，许多父母与孩子却正在被一种问题所困扰——“婴儿湿疹”，这是一个许多父母耳熟能详的词汇。“婴儿湿疹”容易反复，严重时浑身瘙痒，红疹连片，孩子与家长都不堪其扰。目前，国际皮肤科学界认为，婴儿湿疹是特应性皮炎（AD）的婴儿期表现。据统计，全球儿童中这一疾病的发病率高达15%~20%，也就是说，每5~6个儿童当中，就有1个罹患过这一疾病。

　　除了儿童患者外，青少年与成年人的发病状况同样不容忽视。据调查，约50%的儿童特应性皮炎（AD）患者会在青春期和成年后出现疾病复发，全球成人发病率约1％~3％。

　　特应性皮炎（AD）是一种以皮肤炎症和皮肤屏障缺陷为特征的慢性皮肤病，主要表现为红斑（发红）、瘙痒、硬结（硬化）/丘疹（形成丘疹）和渗出/结痂等。该病最常见的慢性复发性儿童皮肤病之一，常常自婴幼儿发病，部分患者延续终生，可因慢性复发性湿疹样皮疹、严重瘙痒、睡眠缺失、饮食限制以及心理社会影响而严重影响患者的生活质量。

　　在过去，对付这一顽固的复发性疾病，治疗手段极为有限。而近年来，JAK抑制剂研发如火如荼，为包括特应性皮炎在内的免疫炎症疾病的治疗了带来新的曙光。

　　从20世纪90年代初首个JAK抑制剂被发现以来，JAK抑制剂的研发已走过了近30年的历程。JAK抑制剂为一种细胞内非受体酪氨酸激酶家族，共包括四种激酶：Jak1、 Jak2、Jak3、Tyk2。JAK/STAT信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，受白介素类、干扰素类、促红细胞生成素、粒细胞核巨噬细胞集落刺激因子等多种细胞因子刺激，可在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中发挥关键的作用。不同的受体可激活不同的JAK抑制剂，从而表现相应的生物学功能。

　　2017年3月，JKA抑制剂药物托法替布片（尚杰）在中国获批上市，用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者。

　　这一药物是风湿免疫性疾病靶向药物中目前领先的4.0时代产品，除了不需注射给药和冷链保存的独特优势外，强效持久，安全性证据充分，月治疗费用低于所有已上市生物制剂和已纳入国家医保目录的国产生物制剂。为类风湿关节炎的治疗带来了新的希望。

　　托法替布是《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》推荐的靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）中唯一上市产品。如今，在治疗特应性皮炎方面，JKA抑制剂也已经在临床研究中取得了令人振奋的成果。

　　Abrocitinib是一种口服小分子高选择性JAK1抑制剂，曾于2018年2月获得FDA授予的治疗中重度特应性皮炎的突破性药物资格。5月15日，辉瑞（Pfizer）宣布abrocitinib的3期关键研究（B7451012）取得积极顶线结果，为该药物治疗12岁以上的中重度特应性皮炎（AD）患者的有效性与安全性提供了有利的循证证据。

　　研究数据力证abrocitinib安全有效

　　B7451012研究为一项随机，双盲，安慰剂对照研究，旨在评估abrocitinib治疗12岁以上的中度至重度特应性皮炎（AD）患者的有效性与安全性。研究纳入了387例中重度特应性皮炎（AD）患者，分为三组分别接受abrocitinib 100mg，200mg以及安慰剂治疗。

　　该研究的主要终点为：

　　①研究者总体评分（IGA）为0或1以及评分改善≥2的患者比例。

　　②湿疹面积及严重程度指数（EASI）评分较基线改善75%以上的患者比例。

　　次要终点包括：

　　①使用瘙痒数值评分量表评估的瘙痒严重程度缓解4分以上的患者比例。

　　②以及特应性皮炎瘙痒及症状评估（PSAAD）显著减轻的患者比例。

　　顶线结果显示，在第12周，两个治疗组中达到共同主要疗效终点和关键次要临床终点的患者比例相较安慰剂对照组均有显著提高，此外，在首次治疗后第2周至第4周里，治疗组的患者应答率同样要显著高于安慰剂对照组，这证明了abrocitinib的快速起效。

　　安全结果显示，特应性皮炎患者对于两种剂量的abrocitinib均具有良好的耐受性，没有发生预期外的安全性事件。两个治疗组因不良事件终止治疗的患者比例低于安慰剂对照组（5.8%，5.85% vs 9.1%）。

　　Abrocitinib为高选择的口服小分子JAK1抑制剂，通过选择性抑制JAK1，调控包括IL-4、IL-13、IL-31、干扰素-γ在内的与特应性皮炎有关的信号通路。“中度至重度特应性皮炎是一种慢性皮肤炎症，对全世界数以百万计的患者带来了生理和情感上的影响，”辉瑞全球产品开发部负责炎症和免疫学的首席开发官Michael Corbo博士说道：“这些顶线结果令人振奋，也表明abrocitinib一旦获批，就可能为患者带来全新且有效的每日口服治疗方案。”

　　小结

　　以托法替布为代表的JAK抑制剂在真实世界和多项临床试验中的优越表现，令风湿免疫性疾病领域对其寄予厚望，在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、特应性皮炎等多种免疫疾病的治疗中大放异彩，引领免疫炎症疾病的治疗革新。在JAK抑制剂二十多年的研发路上，辉瑞公司一直走在行业前沿，并有望在未来成为JAK抑制剂领域的领导者和风湿免疫性疾病治疗的领导者。