双抗治疗小卒中/TIA出血风险如何？新证据和指南都来了！

　　驻大脑前线特工

　　我发现：双抗治疗小卒中/TIA的出血风险怎样？新证据来了！

　　▎临床神经科医生经常面对这个问题：

　　来了个小卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的患者，该上单抗还是双抗？上多久？

　　此前，国内的Chance研究已经证明了双抗的有效性。后来，国外又搞了个POINT研究来探究这个问题。

　　去年发表的POINT研究结果发现，在起病12小时内的小卒中/高危TIA患者中，与使用单抗相比（阿司匹林50mg-325mg/天+安慰剂），使用双抗（阿司匹林50mg-325mg/天+氯吡格雷：首日600mg的负荷剂量，随后第2-90天使用75mg/天）能更有效地降低主要缺血事件的发生，但是有更高的主要出血风险[1]。

　　▎ 那双抗到底是天使还是魔鬼？究竟利大于弊还是弊大于利？

　　近日，发表在JAMA Neurology上的一篇文章对POINT研究的出血风险进行了进一步分析[2]。

　　该研究纳入了来自10个国家（分别位于北美，欧洲和澳大利亚）、269个医院收治的4881名小卒中/高危TIA患者（年龄中位数为65），2195名患者为女性（45%）。双抗组有21例发生主要出血事件（0.9%），较单抗组6例（0.2%）风险更高（风险比HR： 3.57，95%置信区间CI：1.44-8.85，p=0.003）。

　　主要出血事件中，有4例致命出血（0.1%，包括双抗组3例，单抗组1例）。致命出血事件包括3例颅内出血。

　　另外，共有7例颅内出血事件（0.1%，其中双抗组5例，单抗组2例）。最常见的主要出血事件的出血部位是胃肠道（见下图）。

　　因此，总的来说，在单抗组和双抗组，主要出血事件的风险均很低。重要的是，大部分都是颅外出血和可治疗的，颅内出血很少见。

　　用药前考虑药物的利弊然后做出选择，以期给患者带来最大获益，这是医生每天都在做的事。这项研究的结果让医生在面对小卒中/高危TIA患者，进行单/双抗选择时有更好的依据。

　　那么，对于高危TIA和小卒中人群，如果要上双抗，上多久？此前我们报道了一项Stroke杂志上的Meta分析结果，认为短期使用（≤一个月）效果最佳。另外，英国医学杂志（BMJ）期刊前几个月也发布了《小卒中和TIA双抗治疗指南》（见下图）[3]，指南里对于双抗和单抗的选择，让我们再来复习一下。

　　▎ 指南推荐一：对于高危TIA和小卒中人群，推荐在发病24小时内尽快使用双抗治疗（氯吡格雷300mg加阿司匹林75-81mg）。两种药同时服用，每天一次。

　　注意：阿司匹林需整粒吞服，氯吡格雷可弄碎吃。

　　▎ 指南推荐二： 推荐双抗治疗时间持续10-21天，之后改单抗治疗，持续服药。

　　注意：若是发现患者有抗凝指征（如房颤和不准备进行封堵术的卵圆孔未闭），则使用抗凝替代抗血小板治疗。

　　哈哈，有了这个指南，妈妈再也不用担心我回答不出主任查房问我 “究竟用单抗还是双抗”了。

　　驻大脑前线特工

　　我发现：对于缺血性卒中的房颤患者，这种抗凝药更优秀

　　心房颤动患者通常需要使用抗凝大法来预防缺血性卒中和系统性栓塞。说起抗凝药，目前既有在抗凝界独领风骚数十年的维生素K拮抗剂(VKA)，也有近年来逐渐证明自己能力不输前辈的直接口服抗凝药（DOAC），如沙班家族。

　　那么，对于近期出现缺血性卒中的房颤患者，这两种药究竟孰优孰劣？

　　近期，发表在《神经病学年鉴期刊》上的一项研究针对该问题给出了答案[4]。

　　该研究纳入了4912名近期（开始抗凝前的3个月内）有过缺血性卒中的房颤患者（年龄中位数78，男女各占大约一半，NIHSS评分中位数为5），分别给予直接口服抗凝药（54.1%患者）和维生素K抗凝剂（45.9%患者），随访3个月，进行了不良事件（包括缺血性卒中的复发、脑出血和死亡）的分析。

　　随访结束时，共有262名患者复发急性缺血性卒中，出现71例脑出血和439例死亡。与使用维生素K拮抗剂相比，DOAC的患者总体不良事件风险更低（HR：0.82，95%CI：0.67-1.00，p=0.05），脑出血风险更低（HR：0.42， 95%CI：0.24-0.71，p<0.01），而两组的缺血性卒中复发风险和死亡风险无统计学差异。

　　因此，在临床中，对于近期有缺血性卒中的房颤患者，相比维生素K拮抗剂，DOAC出现不良事件的风险更低，主要是体现在脑出血风险更低。

　　驻大脑前线特工

　　我发现：老年人嗅觉变差竟可预测死亡风险

　　许多老年人都有闻不到味道的情况，但是自己觉察不到。既往研究发现，嗅觉不好与死亡风险增加相关，并且是一些神经退行性病变的早期临床表现，比如痴呆和帕金森病。

　　近日，发表在内科学年鉴上的一项研究给嗅觉差和死亡之间的关系提供了更多新证据[5]。

　　该前瞻性队列研究纳入了来自美国两个社区的2289名老人（年龄在71到82岁之间，男女大约各占一半），参与者在纳入研究时进行了嗅觉测试，然后研究者在研究随访的第3，5，10和13年分别进行全因死亡和特异性死亡的数据分析。

　　结果发现，在随访的第13年，共有1211名参与者死亡。与嗅觉正常的参与者相比，嗅觉差的参与者在第十年（风险比RR：1.46，95%CI：1.27-1.67）和第十三年（RR：1.30， 95%CI：1.18-1.42）全因死亡风险更高。并且，在男女参与者，黑白人种参与者均发现类似关系。

　　有意思的是，在纳入研究时身体健康的老人中存在这种关系，身体较差的老人中却不存在。

　　进一步特异性死亡风险研究发现，嗅觉差的参与者的神经退行性病变死亡风险和心血管疾病死亡风险更高。另外，研究者发现，对于这种增加的死亡风险，神经退行性病变（22%）和体重降低（6%）只可解释部分情况，还有部分原因不明。

　　在临床中，嗅觉检查常常被忽视。这项研究提示临床医生应更加重视患者嗅觉的检查，以做到早发现早诊断。

　　参考文献：

　　[1] S. Claiborne Johnston， J. Donald Easton， et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med 2018; 379：215-225.

　　[2] Tillman H， Johnston SC， Farrant M， et al. Risk for Major Hemorrhages in Patients Receiving Clopidogrel and Aspirin Compared With Aspirin Alone After Transient Ischemic Attack or Minor Ischemic Stroke： A Secondary Analysis of the POINT Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. Published online April 29， 2019.

　　[3] Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel for acute high risk transient ischaemic attack and minor ischaemic stroke： a clinical practice guideline. BMJ 2018;363：k5130.

　　[4] David J.S， Maurizio P， Duncan W， et al. Direct Oral Anticoagulants Versus Vitamin K Antagonists After Recent Ischemic Stroke in Patients With Atrial Fibrillation. ANN NEUROL 2019;00：1–12.

　　[5] Liu B， Luo Z， Pinto JM， Shiroma EJ， et al. Relationship between poor olfaction and mortality among community-dwelling older adults. A cohort study. Ann Intern Med. 2019.