EASL19热点丨RCT与RWE双重肯定来迪派韦索磷布韦片在基因1b型慢性丙型肝炎中的治疗价值

　　2019欧洲肝病研究学会年会正在火热进行。小编在今天发布的研究中发现了一篇来自波兰学者的真实世界研究（Dorota Zareębska-Michaluk等，THU-196）。该研究中，679例初治、无肝硬化的基因1型（89%为1b型）患者接受了来迪派韦索磷布韦片（夏帆宁）治疗12周或8周，剔除失访患者后，持续病毒应答率（SVR）达到了99%。来迪派韦索磷布韦片已在我国上市，为何它在众多有效的直接抗病毒药物方案中脱颖而出，成为基因1b型慢性丙型肝炎的优选方案？下文中来自随机对照试验（RCT）和真实世界研究的证据（RWE）将告诉我们答案。

　　丙型肝炎病毒包括多种基因型（GT），其中GT-1型在全球广泛流行，我国也不例外。根据模型推算我国约有979.5万例慢性HCV感染者[1]，58.2%均为GT-1型病毒感染[2]，这其中又以GT-1b型为主，占我国慢性丙型肝炎（CHC）患者的56.8%。与GT-1a、2a和2b型CHC相比，GT-1b型CHC患者发生肝细胞癌（HCC）的累积终生（30-75岁）风险更高（29.7% vs. 19.2%），发生HCC的危险比为1.85[3]，对治疗有着更强和更早的需求。出于上述原因，GT-1b型CHC患者的安全有效的治疗是我国实现“消除”CHC目标的重要攻坚板块。

　　当前在我国上市了多种直接抗病毒（DAA）方案，均可用于GT-1b型CHC的治疗。其中，来迪派韦索磷布韦片为每日一次口服的固定剂量单片复方制剂，包含NS5A抑制剂来迪派韦（LDV）和核苷类NS5B聚合酶抑制剂索磷布韦（SOF），已在我国获批用于治疗成人和12至18岁青少年CHC患者。LDV/SOF治疗的标准疗程为12周，在初治无肝硬化患者中可将疗程缩短至8周[4，5]，对于失代偿肝硬化患者建议联合利巴韦林治疗12周。

　　RCT为基础：来迪派韦索磷布韦片

　　治疗GT-1型CHC的临床试验证据

　　（1）全球

　　ION-1试验为III期、开放标签的研究[6]，纳入了865例初治GT-1型CHC患者，评估了LDV/SOF±利巴韦林（RBV）12周或24周在这个人群中的疗效和安全性。结果显示，LDV/SOF治疗12周或24周，SVR率为99%（210/213）和98%（213/217），LDV/SOF+RBV治疗12周或24周，SVR率为97%（211/217）和99%（215/217）。最常见的不良事件为疲劳、头痛、失眠和恶心。

　　（2）中国

　　在中国GT-1b型患者人群中，LDV/SOF 12周方案更是取得了100%的SVR率。相关III期临床试验结果最早在2017年AASLD年会上报告，并于2018年在Hepatol Inter杂志上正式发表[7]。研究为开放标签，从中国18个研究机构纳入了206例伴或不伴代偿性肝硬化的GT-1型（均为GT-1b型）CHC患者。经12周LDV/SOF 治疗后，所有患者均完成了试验方案，并且获得了SVR12（100% ）——无论患者是否为初治、基线是否存在NS5A耐药相关突变（RAS）或NS5B核苷抑制剂RAS，以及是否存在肝硬化或肝硬化程度如何（图1）。未见与试验药物有关的严重不良事件，所有不良事件均为轻度或中度。

　　（3）亚洲

　　在刚刚结束的第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）上，中日韩三国学者联合报道了亚洲GT-1型患者接受LDV/SOF治疗的疗效和安全性。研究者对三国的4项II期和III期临床研究中的相关数据共797例患者（623例为GT-1型，且其中597例为GT-1b型）进行了回顾性分析。对完成试验者分析集共791例患者进行的分析显示，LDV/SOF 12周方案在亚洲基因1型CHC患者中的SVR率为98%~100%（按照肝纤维化程度分层），肝纤维化程度对SVR无影响[8]（图2）。

　　RWE来加固：来迪派韦索磷布韦片

　　12周方案的真实世界证据

　　来自真实世界的证据（RWE）是对临床试验的重要补充，使医生在制订临床决策时更有信心也更放心。自LDV/SOF获批后，已在临床实践中累积了大量的应用经验，这些数据指向同一个结论：LDV/SOF 12周方案在临床实践中的疗效和安全性均与临床试验一致，具有高SVR率和良好的安全性和耐受性。

　　（1）美国证据

　　2016年，美国学者Terrault等在Gastroenterology杂志上发表了源自多中心、前瞻性、观察性研究（TARGET研究）的一项分析[9]。分析队列包括具备完整病毒学数据的2099例患者（符合方案人群），接受LDV/SOF±RBV治疗。结果显示，1788例患者接受LDV/SOF不加RBV治疗，治疗8周、12周、24周的SVR12分别达到了96%（271/282）、97%（881/910）和95%（486/510）。

　　（2）欧洲证据

　　2018年，J Hepatol杂志上发表了一篇来自德国全国性的大型真实世界队列研究（German Hepatitis C-Registry）的分析报告[10]。2404例GT-1型CHC患者使用SOF/LDV治疗8或12周，符合方案集队列整体的SVR为98.2%（2029/2066），其中12周方案组的SVR12为98.1%（1208/1231）。

　　（3）亚洲（中国）证据

　　中国台湾地区台湾大学刘振骅等报道[11]，273例GT-1型CHC患者（88.6%为GT-1b型）接受LDV/SOF±RBV治疗8、12或24周。这些患者66.7%为初治、49.5%有肝硬化。符合方案集分析的SVR率达97.5%（图3）。亚组分析显示，初治、无肝硬化和基线低病毒载量（HCV RNA＜6×106 IU/mL）患者使用LDV/SOF治疗12周的SVR率达98.7%。初治或经治代偿性肝硬化患者使用LDV/SOF治疗12周，SVR率分别为96.5%和100%（联合RBV时分别为100%和97.4%）。LDV/SOF＋RBV治疗失代偿期肝硬化12周或24周的SVR分别为88%和100%。治疗期间没有出现与DAA有关的严重不良事件。整体上的不良事件发生率低且程度轻微。

　　结语

　　LDV/SOF 12周方案在GT-1型CHC患者中的高效和安全都得到了RCT和RWE的双重保证，并且方案中不含蛋白酶抑制剂，药物相互作用少、安全性更高，支持其成为GT-1b型患者的优选治疗方案。

　　参考文献：

　　[1]The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015： a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2： 161–176.

　　[2]Rao H， Wei L， Lopez-Talavera C，et al. Distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2014 Mar;29(3)：545-53.2015.

　　[3]Lee MH， Yang HI， Lu SN et al. Hepatitis C virus genotype 1b increases cumulative lifetime risk of hepatocellular carcinoma. Int. J. Cancer 2014; 135： 1119–1126.

　　[4]EASL. The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015： a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2： 161–176.

　　[5]来迪派韦索磷布韦片（夏帆宁®）说明书.

　　[6]Afdhal N， et al. Ledipasvir and Sofosbuvir for Untreated HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med 2014; 370：1889-1898.

　　[7]Wei L， Xie Q， Hou JL， et al. Ledipasvir/sofosbuvir for treatment-naive and treatment-experienced Chinese patients with genotype 1 HCV： an open-label， phase 3b study. Hepatol Int. 2018 Mar;12(2)：126-132.

　　[8]Chun-Jen Liu， Masashi Mizokami， Lai Wei et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks is Safe and Effective in HCV-Infected Asian Patients with Difference Stages of Liver Fibrosis： Integrated Analysis of Four Clinical Studies. APASL2019， Manila，Poster 548.

　　[9]Terrault NA， Zeuzem S， Di Bisceglie AM， et al. Effectiveness of Ledipasvir-Sofosbuvir Combination in Patients With Hepatitis C Virus Infection and Factors Associated With Sustained Virologic Response. Gastroenterology. 2016 Dec;151(6)：1131-1140.e5.

　　[10]Buggisch P， Vermehren J， Mauss S， et al. Real-world effectiveness of 8-week treatment with ledipasvir/sofosbuvir in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2018 Apr;68(4)：663-671.

　　[11]Liu CH， Liu CJ， Su TH， et al. Real-world effectiveness and safety of sofosbuvir and ledipasvir with or without ribavirin for patients with hepatitis C virus genotype 1 infection in Taiwan. PLoS One. 2018 Dec 21;13(12)：e0209299.