欧洲委员会对原料药GMP要求更加严格

　　供应链的完整性对制药行业来说是一个至关重要的问题。欧洲委员会(EC)最近提出建议，要在欧洲地区实施更加严厉的打击假冒药品的措施，这其中就包含严格的生产要求以及有关原料药供应链的问题。

　　2008年3月，EC就拟议中的反假药措施(旨在修正欧盟相应的法律法规)发起了公众咨询活动。这些改革的重中之重，指向解决包装和相关供应链活动中存在的问题。建议措施要求对所有产品采用防窃启包装(tamper-evident packaging)，使用显性和隐性验证功能，通过一个统一的编码标准在某个包装级别上加强产品的标识，禁止对药品进行重新包装，强化责任和刑事处罚措施。

　　除了解决包装和从生产商到终端用户这一供应链中存在的问题以外，EC还指出了原料药不符合规格这一问题。EC在其建议中表示，假冒或不合格原料药可能进入面向医药产品的供应链中去，这对患者的安全构成了额外的风险。比如，2000年年初，含有庆大霉素的抗生素出现了各种各样的副作用，据认为，出现这些副作用与生产不当和活性物质中含有杂质有关。

　　强制性通知

　　EC正在考虑采取若干措施，对原料药的GMP生产和检查提出更加严格的要求。其中一项措施就是要对原料药的生产商和进口商实施强制性通知程序。EC建议，目前欧盟原料药的法律框架仅适用于生产阶段，而经销商、贸易商、代理商以及中间人的活动都在欧盟制定的法律法规以外。

　　EC建议原料药的生产和进口要遵从强制性通知程序，并将这些信息输入欧盟数据库，比如通过扩大EudraGMP数据库的功能来做到这一点。EudraGMP数据库容纳了所有的生产信息以及由欧洲经济区主管部门颁发的进口授权的信息，还含有GMP证书的信息。

　　代表欧洲制药公司的贸易组织“欧洲制药工业协会联合会”(EFPIA)原则上同意EC提出的建议性措施，但它也强调了使用风险管理策略的重要性。

　　EFPIA在一份事先准备好的声明中表示，对于供应链中所有不同的参与方，需要明确它们的作用和职责，对于有资格审查原料药的人员，应该为他们制订最低限度的资历和经验要求。

　　EFPIA强调，风险管理是必要的，其他机构之间的合作以及他们撰写的检查报告应力求避免发生重复建设的现象。

　　欧盟成员国家也在对来自各方的争议进行权衡。监管英国药品生产企业的“药品与保健产品管理局”(MHRA)指出，强制性通知程序不仅应包括在某个国家生产的原料药，而且也应该包括在成员国之间流动的产品。MHRA还指出，需要解决非典型性原料药生产的问题，也许这些原料药的终端用户是无法知道的。

　　加强GMP审查和执行力度

　　为了提高GMP的审查和执行力度，EC提出了进一步的建议。目前，欧盟对原料药生产和进口的监管要求是：持有药品生产许可的企业要使用依据GMP标准生产出来的原料药。EC在它的公开咨询报告中指出，虽然生产者被要求对它们所使用的原料药进行测试，但这种试验工作并不能解决残余物或者不适当地使用有毒溶剂和杂质的问题。

　　为此，EC提出了以下建议：第一，要让医药产品生产商和进口商对原料药供应商是否遵照GMP标准所开展的定期审计工作成为一种强制性做法，并要求审计人员具有足够的资格；第二，在具有科学可行性的情况下，通过有识别力的分析技术(比如指纹技术)对原料药实施控制，并要求将近红外光谱技术作为识别的一种强制性方法，通过这些测试手段识别出生产工艺是否存在偏差，以及每批产品来自哪个生产基地；第三，将在欧洲共同体市场上执行的有关原料药GMP标准转变成为EC法令，以强化执行力度。

　　虽然EFPIA赞同对有资格的审计人员应该制订最低限度的资历和经验要求，但它无法肯定更多地实施审计工作是否将会提高产品的安全性。EFPIA在一份事先准备好的声明中表示，关键的问题在于，生产工艺是否遵循经过主管部门认可的生产实践，这更多的是一个监管符合性的问题，而非GMP问题。

　　EFPIA还认为，应该使用指纹技术对原料药中的未知杂质进行检测，不过，它也对强制实施某种检测感到担忧。EFPIA表示，对所有原料药引入近红外光谱测试技术所产生的成本费用需要作进一步的评价，此外，实施这类测试活动反而有可能对交接测试过度依赖，而从风险评价、技术协议、变更控制、产品知识、工艺性能等方面来看，这种测试方法并不能替代对供应商的良好管理。

　　MHRA也指出，虽然近红外光谱(NIR)可以有效地为最终剂型打上印记，但它在检测原料药上的潜力仍然有待确定。

　　至于对原料药实施检查的水平，EFPIA认为，哪些EC成员国确实要开展常规检查、哪些国家并无这种必要性，在这些方面应该具有灵活性。EFPIA再次提到了与其他机构加强合作以及检查报告获得认可的必要性。

　　改进GMP检查

　　EC还建议要加强检查过程。目前，由欧共体主管部门实施的检查仅限于涉嫌违规的案件。EC在其公开咨询报告中表示，这种局限性尤其让人担忧在第三国的原料药生产，这些国家的GMP标准要么是与欧共体所执行的不对等，要么是对控制流程的检查不充分。

　　为了解决这些问题，EC建议主管部门要能够对原料药生产企业实施事先打招呼或不打招呼的检查，以确认在欧共体销售的原料药具有GMP符合性。这项要求将进一步适用于在欧共体以外的国家里向欧共体出口原料药的生产企业。如果那些企业的GMP遭到怀疑，或者当地原料药出口国并无等同的GMP标准，那么，欧盟成员国、EC或欧洲药品管理局有必要对其生产设施进行检查。

　　目前，EC正在评价公众对其建议所提出的反馈意见，并计划将摘要公布对公众咨询的结果。

（责任编辑：姚青）