万古霉素新一轮“洗牌”

在过去的半个多世纪里，细菌耐药现象的日趋严重，引起了两方面结果：一是抗生素制剂的滥用；二是医疗界不断寻求能专门对付耐药菌株的新型抗生素品种。在这一大趋势下，原本作为对付耐药菌的最后一道防线、临床用量极小的万古霉素被推至“风口浪尖”，从此进入快速增长期。

　　据我国国家疾病控制预防中心发表的报告中提到，在过去8年来，我国各地大医院葡萄球菌耐药率总体增长了10%~30%。这一现象表明，我国住院病人中交叉耐药现象已非常严重。目前我国医院对付耐药菌的王牌药并不多，除了国产去甲万古霉素制剂外，还有盐酸万古霉素和最近从韩国进口的抗耐药菌新药替考拉宁。由此，原来身居幕后的万古霉素类抗生素正式走向一线临床用药地位。

　　全球万古霉素制剂总销售额去年估计有10亿~12亿美元。随着耐药菌株引起的疾病发病率的不断上升，预计万古霉素今后几年销量还将快速上升。1999年，万古霉素在全球500种畅销药中排名第173位，2004年已上升至146位，估计去年万古霉素在世界畅销药中的排名又将上升好几位。由此可见，万古霉素在国际医学界临床的消耗量处在上升通道中。

　　

　　错失专利

　　我国自行研制成功国产万古霉素是在1968年，在时间上并不比西方国家晚多少。当时作为中国最大抗生素生产基地的华北制药厂，经过2年多时间的全力攻关，终于利用国产菌种发酵万古霉素获得成功，并从发酵液里顺利提取出万古霉素工业级产品，从而填补了国产糖肽类新型抗生素的空白。从此，万古霉素作为一只临床抗生素新品种被正式用于国内临床医学治疗各种耐药菌疾病。

　　但在使用了13年以后，卫生部中国药品生物制品检定所的技术人员在制备国产万古霉素标准品时意外发现：国产万古霉素标准品的效价竟然比进口万古霉素理论效价高出10％。这一现象引起国内抗生素专家的高度重视，他们利用先进的“质子谱-核磁共振法”分析技术重新对国产万古霉素进行分子结构测定后最终确定：我国自行研制的万古霉素应为“去甲基万古霉素”。令人遗憾的是，当时我国企业的专利保护意识还不强，虽由专家鉴定出我国生产的万古霉素是完全不同于西方万古霉素的“去甲基万古霉素”新产品，但却并未向美英等发达国家申请专利，反过来被美国礼来公司抢先在我国专利局和美国等西方国家专利局申请了去甲万古霉素的多项专利。不过迄今为止，礼来公司的去甲万古霉素并未投入工业化生产，故对我国产品并无实质性威胁。

　　尽管我国发明的去甲万古霉素专利被美国公司抢走，但华北制药厂始终坚持对该产品不断进行技术改造并投入巨资使生产工艺得以完善，到2000年已达到年产4吨的原料药生产规模。后来在2002年，华北制药厂又将去甲万古霉素菌种转让给同处河北省的张家口市长城制药厂。经几年的试生产，长城制药厂的去甲万古霉素年产能力已达3吨左右，与华北制药厂的去甲万古霉素产量接近。据估计，目前国内去甲万古霉素年总产量大约在7~8吨。

　　据悉，我国是目前世界上惟一生产去甲万古霉素原料药的国家，且去甲万古霉素无论临床疗效、抗菌谱和副作用等均与进口盐酸万古霉素制剂非常接近。如今，我国去甲万古霉素原料药产销量已占全球万古霉素总产量的20%。随着我国国民收入的不断增加和耐药菌株疾病发病率的上升，相信今后几年，去甲万古霉素的临床用量还将不断上升，故国产去甲万古霉素产销量在未来仍将有一定增长空间。

　　

　　激起千层浪

　　2006年6月，海正药业正式与美国雅来公司签约，由海正帮助雅来在浙江台州建立子公司，年产30吨盐酸万古霉素原料药。据悉，该基地将于今年年内正式投产。此举在国际国内抗生素业界引起强烈震动，因为在当时全球万古霉素原料药总销量不过区区40吨，而新成立子公司的万古霉素原料药年产量即达30吨，相当于世界万古霉素总产量的3/4。海正这一举动自然引起全球各地万古霉素原料药生产商的密切关注。

　　万古霉素原料药未来国内市场走向如何？业内人士认为，这将取决于浙江两家新建成的盐酸万古霉素原料药生产基地的生产运行情况。其中一家是美国雅来的子公司，该公司预定万古霉素原料药年产量为30吨，另一家为同处浙江的新昌制药厂。

　　据了解，新昌制药厂在几年前即与上海医药工业研究院合作，共同开发国产盐酸万古霉素原料药的新工艺。现新昌已建成一条盐酸万古霉素原料药生产线，据估，计其年产能力不会小于10吨。去年10月，浙江新昌制药厂的盐酸万古霉素生产线已正式通过国家和省市有关部门的联合验收，预期今年将正式投产。届时，我国将成为全球最大的万古霉素原料药生产基地。如若国产盐酸万古霉素原料药技经指标先进，目前垄断国际市场的礼来、日本盐野义、丹麦阿尔法玛等公司的万古霉素原料药价格将会大大下降。

　　直到2007年为止，我国的万古霉素生产厂家只有华北制药厂和长城制药厂这两家，产销基本平衡（即国产去甲万古霉素原料药加工成制剂后在国内市场销售）。由于各种原因，国产去甲万古霉素原料药尚未得到国际医药业的认可，只能在国内销售，且由于其售价较高，因此，年销量始终未能突破10吨大关。实际上，据国内医学专家测算：将国内临床所需的去甲万古霉素制剂折算成原料药至少需要17~20吨，故其潜在市场需求缺口较大。而国内万古霉素原料药市场扩展的关键在于：一是万古霉素制剂应打破目前局限于三甲等大型医院临床使用的局面，向广大中小医院甚至农村医院推广普及，这样一来，新增原料药产能就能就地消化，不用担心产量过大会造成原料药积压；二是国产盐酸万古霉素应逐步降低零售价，使广大中低收入阶层病人都能用得起。专家认为，这两者缺一不可，如能同时做到这两点，在理论上我国万古霉素原料药市场规模应超过25吨/年。

　　

　　“盐酸”和“去甲”之争

　　随着盐酸万古霉素原料药生产工艺的引进并顺利投产，过去40年来国内抗生素市场长期由国产去甲万古霉素一统天下的局面已被彻底打破。

　　据统计，盐酸万古霉素制剂在2007年已占国内万古霉素类抗生素市场销售额的70％；而在2004年时，国产去甲万古霉素尚占60％的份额，进口盐酸万古霉素只占40％；到2005年，进口盐酸万古霉素与国产去甲万古霉素则打了平手——各占50％。可以肯定，今后几年，随着浙江两大盐酸万古霉素生产基地的建成投产，国产去甲万古霉素所占市场份额还将继续下滑，盐酸万古霉素在国内抗生素市场所占份额肯定会占压倒性优势。

　　但也有业内人士认为，国产去甲万古霉素这一老品种今后市场的占有率不是下降而是会上升，其理由是国产去甲万古霉素制剂的价格大大低于进口盐酸万古霉素。一般说来，每支国产去甲万古霉素制剂售价约为进口万古霉素制剂的不到2/5。这一情况决定了今后国产去甲万古霉素制剂在广大农村地区医院或小医院、小诊所肯定大有可为，因为无论农村还是城市的中低收入者病人更在乎的是药品价格，而前两年，国产去甲万古霉素制剂销量下降与进口万古霉素制剂的利润率更高、国产去甲万古霉素的利润相对较低有关。

　　当然市场也存在一些变数。一旦今后国产盐酸万古霉素大幅降低售价，它将与国产去甲万古霉素老产品争夺有限的国内市场。已有医学专家指出：国产去甲万古霉素上市已有整整40年时间，由于大医院长期使用而导致临床耐药现象的日趋严重，而盐酸万古霉素属于新引进的抗生素产品，故耐药现象暂时要比国产去甲万古霉素要少得多。

　　总而言之，业内专家认为，无论国产去甲万古霉素还是盐酸万古霉素原料药，今后几年其国内市场前景均将有增长空间，只是增长幅度不同而已。

（责任编辑：黄彬）