Front Pharmacol：疏肝和胃汤改善慢性应激模型大鼠抑郁、焦虑样行为——调节盲肠菌群和抑制NLRP3炎症小体减轻盲肠黏膜损伤

背景：社会压力或负性情绪刺激导致的慢性应激可导致焦虑、抑郁、功能性胃肠疾病等心理和躯体表现，肠道微生物群紊乱也与这些疾病有关。疏肝和胃汤(SHD)由《伤寒论》中的“四逆散”配方发展而来，组成：柴胡10 g、炒枳实10 g、白芍10 g、郁金10 g、砂仁10 g、焦术15 g、黄连6 g、吴茱萸6 g、炙甘草6 g。

前期研究表明，SHD在治疗慢性应激引起的抑郁、焦虑、功能性胃肠疾病等方面均有较好的疗效。然而，SHD改善胃肠道疾病的机制以及盲肠菌群、肠道炎症、NLRP3炎症小体是否与SHD的抗抑郁机制相关尚不清楚。

目的：研究SHD对慢性不可预知性应激(CUS)大鼠模型中盲肠微生物群和盲肠粘膜NOD样受体蛋白3 (NLRP3)炎症小体的调节作用。

方法：采用HPLC-TOF-MS/MS对SHD的化学成分进行鉴定。分别在实验开始前1天(第0天)、干预后第7天、第21天以及干预后第7天(第28天)记录每只大鼠的体重。记录各组间及不同时间点的一般情况及粪便特征的变化。于末次给药结束后12 h及取样前测定粪便布里斯托评分及水分含量。

收集动物血液及盲肠组织，采用ELISA法检测血清NLRP3炎症小体及相关炎症细胞因子的表达。采用16S rRNA高通量测序法对盲肠内容物进行测序，检测盲肠微生物区系的结构和变化。采用RT-PCR和western blotting检测盲肠组织，观察相关mRNA和蛋白的表达。H&E染色观察固定盲肠组织的病理形态。采用免疫荧光(IF)共定位分析检测盲肠组织中的NLRP3炎性小体。

结果：经SHD干预后，CUS模型大鼠抑郁、焦虑样行为改善，体重持续增长，粪便特性改善。SHD改善了盲肠微生物群落的多样性，改变了6个微生物属的丰度。Spearman相关性分析显示NLRP3炎症小体与CUS干扰盲肠生物标志物微生物群之间有很强的相关性。SHD调控CUS诱导的血清和盲肠黏膜NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β和IL-18的过度表达，以及TLR4/NF-κB信号通路级联的激活。

结论：SHD可以通过调节盲肠微生物群，抑制盲肠和血清NLRP3炎症小体的过度激活，减轻盲肠黏膜损伤，改善抑郁和焦虑样行为。该研究揭示了SHD的药理机制，为预防和治疗与肠道功能障碍和抑郁焦虑样行为相关的心身共病提供了一种新的治疗方法。

文献来源：

Yue Y， Chen Y， Liu H， et al. Shugan Hewei Decoction Alleviates Cecum Mucosal Injury and Improves Depressive- and Anxiety-Like Behaviors in Chronic Stress Model Rats by Regulating Cecal Microbiota and Inhibiting NLRP3 Inflammasome. Front Pharmacol. 2021;12：766474. Published 2021 Dec 20. doi：10.3389/fphar.2021.766474

作者：紫菀款冬