Nature communication：脂质纳米粒给药系统中mRNA活性丧失的新机制

针对SARS-CoV-2大流行，脂质纳米颗粒(LNP)配制的mRNA疫苗被迅速开发和部署。由于mRNA的不稳定性质，识别可能影响产品稳定性和疗效的杂质对于核酸类药物的长期使用至关重要。为此，采用反相离子对高效液相色谱(RP-IP HPLC)对一类通过脂质-mRNA反应形成的杂质进行鉴定，这种反应通常是传统的mRNA纯度分析技术无法检测到的。

识别出的修饰使mRNA无法翻译，导致蛋白质表达丧失。具体地说，来自可电离阳离子脂质成分的亲电杂质被证明是起作用的。活性物种的形成机制包括叔胺的氧化和随后的水解。因此，确保可靠的分析方法和严格的生产控制以确保mRNA在LNP递送系统中的稳定性和高活性仍然至关重要。

基于核酸的药物已经成为更传统的疫苗和疗法的有前途的替代品。最值得注意的是，辉瑞/生物科技公司和现代那公司最近开发的基于mRNA的疫苗改变了SARS-CoV-2大流行的进程，由于在第三阶段试验中表现出的有效性和安全性，迅速获得了公众使用的紧急使用授权。这些疫苗之所以能够快速部署，部分原因是与传统疫苗相比，信使核糖核酸具有优势，包括信使核糖核酸序列设计的灵活性和制造过程的可扩展性。

此外，从安全性和药代动力学的角度来看，mrna的快速生物降解性使其成为一种有吸引力的方式；然而，这种内在的不稳定性也是通过各种给药途径有效地提供疫苗的关键的货架期限制参数和障碍。

基于mRNA的疫苗和治疗的有效传递是通过使用脂质纳米颗粒(Lnps)来实现的，它可以保护外源和内切核酸酶对核酸的降解，并促进细胞的摄取和表达。该递送系统用于辉瑞/生物科技和现代新冠肺炎基因疫苗，尤其有效，因为它利用了伦敦核糖核酸的表面特性、LNP通过氨基脂电离促进内体逃逸的能力，以及基于颗粒大小的组织特异性mRNA递送。这些特点共同提高了疫苗的免疫原性。

虽然lnp技术是将mrna传递到组织的有效途径，但在储存过程中某些化学功能的相互作用，如氧化、水解或酯交换，可能通过将mrna的骨架裂解成更小的片段而导致mrna降解。

在这里，作者报告了另一类导致活性丧失的mRNA反应性的发现、表征和鉴定：通过反应性脂质物种与核酸基的共价加成形成脂质-mRNA加合物。重要的是，由于许多基于脂质的核酸制剂具有共同的化学功能，特别是那些使用可电离氨基酸-脂质的制剂，本研究中确定的机制广泛适用。这些数据可以为生产方案提供信息，以限制脂质-mRNA加合物的形成，并确保基于核酸的产品的高质量。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Meredith Packer et al. A novel mechanism for the loss of mRNA activity in lipid nanoparticle delivery systems. Nat Commun. 2021 Nov 22;12(1)：6777. doi： 10.1038/s41467-021-26926-0.