非小细胞肺癌，双免疫联合治疗时代已来临？

　　CheckMate 227是一项随机、开放标签的3期研究，包括1a、1b和2三个部分。在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自瑞士洛桑Vaudois大学中心医院的Solange Peters教授报告了该研究1a和1b部分的结果——

　　无论PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗（NIVO）联合Ipilimumab（IPI）相比化疗一线治疗小细胞肺癌（NSCLC）都可以显著改善总生存（OS），且在长期随访中没有发现新的安全性问题。这些结果提示，双免疫治疗可能是晚期NSCLC患者的一种新的潜在一线治疗选择。

　　NIVO是一种抗PD-1抗体，IPI则是一种抗CTLA-4抗体，两者机制不同但可以互补：前者可以恢复抗肿瘤T细胞功能，后者可以诱导新的抗肿瘤T细胞反应。

　　之前发表的肾细胞癌3期CheckMate 214研究以及关于黑色素瘤的CheckMate 067研究显示，两者联合使用可以改善生存。此外，已有研究表明，NIVO+IPI对于NSCLC具有抗肿瘤活性，且安全性可管理。

　　CheckMate 227旨在调查基于NIVO的方案相比化疗的疗效与安全性。从2015年8月至2016年11月，共有2876例患者入选CheckMate 227研究第1部分，其中1739例接受随机分组：

　　1a部分：PD-L1表达≥1%的患者（1189例），按1：1：1随机分至NIVO+（低剂量）IPI组（396例）、NIVO组（396例）或化疗组（397例）；

　　1b部分：PD-L1表达<1%的患者（550例），按1：1：1随机分至NIVO+（低剂量）IPI组（187例）、NIVO+化疗组（177例）或化疗组（186例）。

　　所有患者之前未接受过化疗，主要终点为PD-L1≥1%人群NIVO+IPI组相比化疗组的OS。

　　研究结果显示，在PD-L1表达≥1%的患者中，NIVO+IPI相比化疗可以显著延长OS：17.1个月 vs 14.9个月（HR=0.79，P=0.007）；两组1年OS率分别为63%与56%，2年OS率分别为40%与33%。

　　对于盲态独立审查中心（BICR）评估的无进展生存（PFS），NIVO+IPI组相比化疗组也有所改善（HR=0.82）；两组1年PFS率分别为33%和19%，2年PFS率分别为22%和7%。

　　同样，在治疗有效率方面，NIVO+IPI组相比化疗组也更佳。两组客观缓解率（ORR）分别为35.9%和30%；NIVO+IPI组BICR评估的中位缓解持续时间（DOR）明显更长，几乎是化疗组的4倍：23.2个月 vs 6.2个月。

　　在PD-L1表达≥50%患者中，NIVO+IPI治疗观察到的获益更大。NIVO+IPI组 vs 化疗组的中位OS为21.2个月 vs 14.0个月（HR=0.70），BICR评估的中位PFS为6.7个月 vs 5.6个月，BICR评估的ORR为44.4% vs 35.4%，中位DOR为31.5个月 vs 5.8个月。

　　在PD-L1表达<1%的患者中，NIVO+IPI相比化疗同样显著改善OS：两组中位OS分别为17.2个月和12.2个月（HR=0.62）；两组1年OS率分别为60%与51%，2年OS率分别为40%与23%。

　　PD-L1表达<1%患者中各组的OS比较

　　同样，NIVO+IPI组BICR评估的ORR也高于化疗组，分别为27.3%和23.1%；两组BICR评估的中位DOR分别为18.0个月和4.8个月。

　　此外，在所有试验人群中，无论PD-L1表达水平如何，与化疗组相比，NIVO+IPI组的中位OS（17.1个月 vs 13.9个月）和2年OS率（40%和30%）均更高。

　　而且，在大部分亚组中，NIVO+IPI组相比化疗组都可以观察到OS获益。在肿瘤突变负荷（TMB）可评估的患者中，无论高TMB亚组还是低TMB亚组，NIVO+IPI组的OS均优于化疗组。

　　安全性方面，NIVO+IPI组和化疗组研究者评估的3/4级治疗相关不良事件（TRAE）（33% vs 36%）发生率相当；但NIVO+IPI组任何级别TRAE更常见（24.5% vs 13.9%），导致停药的TRAE也更多（18% vs 9%）。

　　总结

　　1. CheckMate 227研究达到了主要终点：在PD-L1表达≥1%的患者中，NIVO+IPI相比化疗可以显著改善总生存（OS）；这是首次在3期研究中证实PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合治疗NSCLC有效。

　　2. 无论PD-L1表达水平如何，NIVO+IPI相比化疗都观察到有临床意义的OS改善，同时带来深度和持久的缓解。

　　3. 在PD-L1表达≥1%的患者中，NIVO+IPI相比NIVO单药可以改善结果；在PD-L1表达<1%的患者中，NIVO+IPI相比NIVO+化疗可以改善结果。

　　4. NIVO+低剂量IPI治疗没有观察到新的安全性信号。

　　5. 该双免疫疗法代表着晚期NSCLC患者一种新的潜在一线治疗选择。

　　来自英国皇家马斯登医院的Sanjay Popat教授对该研究进行了点评。他指出，NIVO联合IPI治疗NSCLC就像一出电视剧，历经了起起伏伏、多重曲折。而CheckMate 227研究虽然达到了主要终点，但其是否意味着大结局仍有待回答。

　　Popat教授指出，CheckMate 227研究告诉我们：

　　1） NIVO单药（PD-L1≥1%）一线治疗NSCLC的疗效有限（CheckMate 026、227）；虽然在NIVO单药治疗的基础上加用IPI增加了疗效，但也付出了相当大的毒性代价。

　　2）组织TMB（10mut/Mb）不能预测NIVO+IPI治疗的OS获益人群。

　　3）在PD-L1表达<1%的患者中，NIVO+IPI可以改善OS，是此类患者的治疗选择（探索性终点）；在PD-L1表达1%~49%的患者中，NIVO+IPI不能改善OS，不推荐使用；在PD-L1表达≥50%的患者中，NIVO+IPI可以改善OS，是此类患者的治疗选择，但应警惕早期死亡风险。

　　然而，NIVO+IPI是否是优选临床方案，仍需根据其他治疗选择及疗效和安全性综合权衡。

　　对此，Popat教授比较了不同PD-L1分层人群中，NIVO+IPI与PD-1/PD-L1单药、帕博利珠单抗+化疗的获益，并得出结论：

　　在PD-L1阳性患者中，NIVO+IPI的获益主要来自于PD-L1表达≥50%的患者，但需要注意的是，其与免疫单药治疗OS获益相当，但治疗相关不良事件和停药发生率更高；

　　在PD-L1阴性患者中，NIVO+IPI可能具有一定作用，但似乎并不优于帕博利珠单抗+化疗，且毒性显著。