免疫时代，治疗NSCLC脑转移不再孤军作战

　　脑转移是原发性肺癌最常见的远处转移部位之一，有研究表明，10%~15%的患者在初次诊断非小细胞肺癌（NSCLC)中就已经发生脑转移，在NSCLC患者疾病发展过程中，约50%的患者最终会发展为脑转移。

　　而常规化疗对中枢神经系统的活性十分有限。全脑放射治疗（WBRT）和立体定向放射治疗（SRT）是治疗脑转移的主要手段，但是放疗导致的神经毒性和认知障碍严重影响患者的生活质量。

　　值得庆幸的是，治疗前景在不断改善之中。EGFR-TKIs分子量较小，具有较好的脂溶性，加之脑转移时血脑屏障完整性已被一定程度的破坏，因此能一定比例地透过血脑屏障。三代TKI奥希替尼治疗EGFR突变阳性或新一代的ALK抑制剂治疗ALK阳性患者都展示出较好的颅内缓解率，对初治患者的有效率达到了50%或更高，这就意味着可以适当推迟颅内寡转移灶的SRS治疗，更不用说全脑放疗了。然而，值得注意的是，这种方法仅适用于少数生物标志物驱动的晚期NSCLC的治疗。

　　随着免疫治疗在NSCLC和其他肿瘤的治疗中发挥了越来越重要的作用，那么这些免疫检查点抑制剂对大多数无驱动突变的NSCLC脑转移患者是否是一种有效的治疗策略呢？

　　一项意大利的回顾性研究评估了纳武利尤单抗治疗脑转移的疗效，结果发现颅内缓解率（ORR）达到了39%。Goldberg及其同事也报道帕博利珠单抗治疗脑转移的ORR为33%（6/18）。

　　最近，Hendriks及其同事在一项国际多中心研究中分析了1025例接受PD-1或PD-L1抑制剂（无论是否联合CTLA-4抑制剂）治疗的晚期NSCLC患者真实世界数据，排除脑膜转移或曾化疗过的患者，共有255(24.9%)例患者基线存在脑转移，100例患者(占脑转移的39.2%)为未经治疗的活动性脑转移或经糖皮质激素治疗后进展。

　　在活动性脑转移的患者中，颅内ORR为27.3％（肿瘤PD-L1表达≥ 1%的患者为37.5%，而PD-L1阴性者只有11.1%）。此外，12.7%的患者颅内与颅外肿瘤对免疫治疗的反应不一致。2例患者（0.8%）表现出假性进展。脑转移患者的中位总生存期为8.6个月，而无脑转移的患者为11.4个月（P = .035）。亚组分析表明，有脑转移且每日糖皮质激素(> 10 mg强的松或等效剂量/天)的患者预后较差(HR = 2.37)。

　　这对临床实践意味着什么？

　　尽管脑转移患者的总体生存率不及未发生脑转移的患者，但是我们也看到差距正在缩小。更多晚期NSCLC脑转移的患者可以获得有临床意义的治疗。虽然不断有新的证据表明免疫检查点抑制剂可以为更多的NSCLC患者控制颅内转移灶，但需要注意的是其有效率仍明显低于EGFR 或 ALK抑制剂。

　　鉴于PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗能为肿瘤患者带来较长的生存，这样就给我们带来一个问题：是否能让更多的脑转移的患者先进行免疫治疗，以期实现对免疫疗法的持续反应，有利于延迟放疗，特别是在PD-L1高表达、高TMB或其他能从免疫治疗中获益特征的人群中。另外一个问题是，单独一线免疫检查点抑制剂治疗或联合化疗前的放射治疗（如立体定向放射治疗）是否有助于远隔效应。

　　不可否认，我们还不知道如何在NSCLC治疗中合理的将放疗与免疫治疗进行组合，但毫无疑问，随着越来越多的系统疗法的涌现，我们已经进入了治疗NSCLC脑转移患者的新时代，期待更多前瞻性研究结果的发表为临床诊治提供进一步的指导。