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取消关注文丨祝旭龙
来源丨医学界肿瘤频道
对于三阴性和HER2扩增型乳腺癌来说,新辅助治疗常常能带来很好的收效,病理完全缓解(pCR)率较高。然而,由于缺乏有效的pCR预测指标,临床完全缓解(cCR)的患者,即使已经达到pCR,也不得不接受手术。
外科医生往往只能说:“好吧,我们知道你的肿瘤已经不见了,但你还是需要把乳房交给我,来证明我们所看到的。”对于这些患者,手术似乎不再是一种治疗手段,而是一种检验治疗结果的手段。
那么是否有可能准确预测那些已经达到pCR的患者,从而免于手术呢?近期研究为我们带来了好消息。
2018年,《肿瘤外科学年鉴》在线发表了美国MD安德森癌症中心(MD Anderson)乳腺肿瘤外科Henry M. Kuerer教授团队的一篇文章,名为“活检检测乳腺癌新辅助化疗(NAC)后pCR的可行性试验:影像学评价及相关终点”。
这项前瞻性试验纳入了40例(T1-3、N0-3、M0三阴性/HER2阳性)的乳腺癌患者,给予新辅助治疗后,通过B超或钼靶定位,对残留的肿块、钙化、影像学异常位置做了穿刺活检,其中检测到19名患者达到了pCR。
经证实,这种检测方法的敏感性、特异性和准确性分别为100%、95%、98%,均高于单纯影像学检查。这其中,钼靶引导下活检的准确性较超声引导下活检更高。
下面就将文章分享给大家。
乳腺癌术前新辅助化疗的广泛应用和过去10年pCR率的增高,使人们开始关注在特殊情况下不做手术的可能性。pCR率随分子分型的不同而有所差异,目前报道比率最高的的是HER2阳性和三阴性乳腺癌(40%-75%) 。
传统的成像方式,如乳腺钼靶(MMG)和超声(US)对新辅助化疗后治疗反应的预测精度有限(分别为30%和60%)。乳腺磁共振成像(MRI)对pCR的判定具有较高的敏感性,但特异性低(60%-83%),使得MRI无法安全地判定患者是否可以免除手术。
影像引导下对瘤床穿刺活检(IGBx)可能是一个可接受的替代方案,以识别患者是否达到pCR。事实上,多项关于术前IGBx预测pCR的临床试验正在进行当中。本临床试验的主要目标就是评估IGBx对乳腺癌患者新辅助化疗后pCR评估的准确性。虽然既往研究表明,IGBx可以准确地识别pCR(98%)。然而,次要研究目标,IGBx的影像学分析尚未报道。
研究方法
首先来了解下研究的方法。
■ 入组患者
这项可行性研究只纳入HER2阳性和三阴性乳腺癌亚型,这两种亚型的乳腺癌有较高的可能性实现pCR。这些患者都符合:MD Anderson乳腺外科、穿刺确诊HER2阳性或三阴性乳腺癌的女性、分期在T1-3+N0-3+M0、接受新辅助化疗,符合试验条件的患者经MD Anderson机构审查委员会批准,并签署书面知情同意书。
■ 基线影像和新辅助化疗后的影像
患者在初始和新辅助化疗完成后均进行钼靶和超声检查。乳腺钼靶根据阅片医生的要求常规取得3-4个角度的视图。每个患者进行全乳房和腋窝的超声检查,以及病灶局部超声检查。
■ 图像分析及活检
根据美国放射协会的第五版乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS)分类法描述影像学检查结果。分别用钼靶和超声记录肿块的三维大小。影像学完全缓解(rCR)定义为新辅助化疗后影像学未见异常。对有残留钙化或无影像学异常的患者推荐使用钼靶定位,对于有残留肿块、超声可见的结构变形或不适合钼靶定位的病灶(较深的病变、距皮肤1-2cm的病变、腋尾区病变)推荐使用B超定位。
所有患者均接受B超或钼靶定位的细针穿刺和真空辅助旋切活检(VACB)。取出了化疗前的定位夹后而在活检腔放入新的定位夹,或是在相邻位置保留前后两个定位夹,才被认定为准确完成目标。通过穿出标本的X线拍片+穿刺前、穿刺后的乳腺钼靶来估算钙化的清除率,分为小于50%、50% - 90%或大于90%。
研究结果
接下来一起看下研究的结果如何。
本研究入组40例浸润性导管癌患者。中位年龄是50.5岁(26-76岁),其中14名患者是HER2阳性(8例ER/PR+,5 例ER/PR-,1例ER+/ PR-),26名患者是三阴性。36例患者为T1-2,38例患者为高分级肿瘤。最终19例患者达到了pCR:HER2阳性患者为6/14,三阴性患者为13/26。
■ 钼靶与B超的成像表现与pCR不相关
基线和活检前的影像学数据见表1。未达到pCR的患者,从基线到活检前肿瘤大小的中位缩小数值为0.7cm(4.5-0.3cm)。对于pCR的患者,B超检查显示肿瘤中位缩小1.8cm(4.9-2.9cm);钼靶检查显示中位缩小1.5cm(4.2-0.2cm)。钼靶与B超的成像表现(如乳房密度)与pCR没有关联性。
B超与钼靶表现对应pCR的结果见表2。在19例pCR患者中,有12例(63%)在至少1中成像方式上显示异常,5例具有肿块/结构异常,1例有肿块伴钙化,6例仅有钙化。
14例基线检查即有钙化的患者中,13例在新辅助化疗后有钙化残留,但均未发现残留钙化的增加。无残留钙化的1例患者及7/13例有残余钙化的患者达到了pCR(5例HER2阳性,2例三阴)。5/17新辅助化疗后具有残留肿块的患者达到了pCR(1例HER2阳性,4例三阴)。
8例患者达到了影像学完全缓解,化疗前,这些患者7人有肿块,1人有肿块伴钙化。8人中,其中1名之前有肿块的患者,在之后的手术标本中见到癌残留。
■ 相比B超,钼靶引导活检的阳性预测更高、错误率更低
25例患者在术前接受了钼靶定位活检,15例患者接受了B超定位活检,钼靶定位获得的中位活检条数明显高于B超(12 vs. 8)。获得条数较少的患者(4-6条)多是因为肿块靠近皮肤或胸壁,或活检过程中出血较多。
所有患者均接受两针细针穿刺。钼靶引导活检对于pCR的阳性预测价值远高于B超(100 vs. 60%, P<0.05)。同样的,钼靶引导活检的错误率也更低(0 vs. 40%, p<0.05)。在没有微小钙化的亚组,钼靶定位的准确性也高于B超(100 vs. 92%)。
■ pCR预测准确性:旋切>细针
联合细针及旋切活检检测到所有的pCR病例,然而,细针活检漏掉了11例残留癌的病例,旋切活检漏掉了2例残余癌。对于总的准确率,旋切对细针是95% vs. 73%。
在40个患者当中,细针联合旋切检测漏掉了1例残余癌的患者,这一例假阴性的患者后来于靠近皮肤处发现癌灶,由于病变位置太靠近皮肤,患者只在钼靶定位下取得4条组织。
另一例患者,旋切活检未见癌,但在细针穿刺标本中看到癌组织。他的术前钼靶显示,靠近胸壁的位置有一处非对称性致密组织并有夹子标记;术前B超发现夹子标记处结构紊乱。由于病灶的位置较深,所以给这位患者使用了超声引导下活检,取得了6条组织。穿刺后的钼靶显示穿刺位置是正确的,并且前后留下的夹子在相邻位置。这两个旋切活检的假阴性病例,都是取得了较少的穿刺条数。
对于13例发现残余钙化的患者,11例是通过钼靶活检,2例通过B超活检。活检过程中的钙化清除率,5名患者<50%,5例患者在50%-90%之间,3例患者大于90%。穿刺条数与钙化清除率、钙化清除率与pCR没有直接联系。
讨论
■ 影像引导下对瘤床穿刺活检可准确预测无需手术的患者,且钼靶优于B超
本研究中,研究人员证明了单纯的钼靶和B超对于新辅助化疗后pCR的判定准确性低(分别为73%和73%),而影像引导下的瘤床活检预测准确率高(98%)。我们还发现,钼靶引导下旋切活检预测准确率高于B超引导。
研究中,达到pCR的19例患者中,大部分都发现了钼靶或B超的影像学异常,5名患者发现肿块,7名患者发现钙化或肿块伴钙化。新辅助化疗后残余钙化由于没有共识性管理方法,所以备受关注。
以往的研究表明,残余钙化的程度和外观/尺寸的改变,均不能可靠的提示pCR。同样,本研究也发现残余钙化与pCR无关。2015年发表的一篇文章,纳入494例接受新辅助化疗的乳腺癌患者,术后病理证实,49%的残余钙化与残余癌相关,41%的残余钙化是良性的。更近的一个研究,纳入90例患者,发现新辅助化疗后MRI的强化灶、钼靶下的残余钙化与pCR没有显著的关联性。
仔细回顾患者的影像片和活检技术,包括2例旋切活检假阴性的患者,发现在一些潜在的条件下容易出现活检遗漏残余癌。第一例患者,细针与旋切活检均为假阴性,有一处小的病变靠近皮肤,B超引导下只取得了4条活检组织。肿瘤与皮肤关系紧密可能导致了假阴性的发生。回溯起来,这种情况的患者可能不适合入组试验。
第二例患者细针阳性,旋切假阴性,她的病灶靠近胸壁,超声引导活检只取得6条组织。肿瘤的位置也限制了活检取得的数目。两个患者都是由于肿瘤的位置增加了活检技术的难度,导致瘤床采样过疏。所以距皮肤小于1cm的病灶和靠近胸壁的深在病灶可能不适合入组这项临床试验。
本研究中,大部分的患者选择了钼靶引导活检(63%),因为可以比B超引导取得更多的条数(中位12对8)。Heil等报导了一项多中心试验,入组了164名患者,对她们进行了旋切活检,结果显示了71%的阴性预测率,其中假阴性率高达49%。他们绝大多数患者(87%)接受B超引导下活检,并且取得了较少的活检条数,这可能导致他们的假阴性率与我们不同。我们的两位假阴性患者都使用了B超引导下活检。
我们的研究显示了钼靶引导较B超具有更高的阳性预测价值和更低的错误率,提示钼靶引导下活检能够更好地预测pCR。两个研究都显示,钼靶立体定向引导活检较B超更具有稳定性和可重复性。
我们常规在活检后放置一枚新的标记夹,以便于随后拍片验证活检的位置和取样。本研究大约1/3的残余钙化患者具有<50%的钙化清除率,我们发现钙化清除比例和pCR的预测没有关联。但鉴于对新辅助化疗后残余钙化处理方式的争议,对于参与此研究的患者,建议活检时尽量取得大部分的钙化(90%),以避免取样不足。
■ 研究存两大局限性
本研究的一个局限性是没有用MRI评估残余病灶,反映了现存这类研究的普遍问题。MRI是评估新辅助化疗后残余病灶最敏感的检查,据报道其敏感性、特异性、准确性分别为86%-92%,54%-89%和76%-90%。一项跨度18年、总结了44个研究、2050例患者的meta分析发现,MRI对于残余病灶的评估敏感性为(83%-87%),特异性跨度较大(54%-83%)。鉴于MRI预测pCR的特异性较低,目前还不完全清楚将MRI纳入本试验是否会带来额外的益处。
另一个局限性是,本试验只纳入了HER2阳性和三阴性的乳腺癌,因为试验设计是在一个小规模可行性试验中实现最大化的pCR。未来的试验应考虑纳入更广的患者群体,来评估其它亚型的乳腺癌是否符合本试验的假说,尽管Luminal A型乳腺癌的pCR率预计会很低。
目前MD安德森癌症中心还有多个正在进行的试验,美国国内也有众多更大规模的临床试验,(包括NRG BR005)也在筛选治疗反应好的患者尝试免除手术,英国与荷兰也有相似的研究正在进行。旨在精心挑选的患者中进行高质量的定位活检,以期充分识别患者,避免手术。
作者有话说:
从真实世界来看,本研究所涉及活检及评估程序较为严苛、复杂,临床实际环境中是否能够较好复制,患者能否接受如此性价比的操作和潜在更密集的随访,还得打一个问号,有待进一步大样本研究的数据。
主任医师
中国中医科学院望京医院 肿瘤科
主任医师
中国中医科学院广安门医院 肿瘤科
主任医师
首都医科大学附属北京口腔医院 口腔颌面头颈肿瘤科
主任医师
北京大学肿瘤医院 中西医结合科暨老年肿瘤科
主任医师
首都医科大学附属北京妇产医院 妇科肿瘤科
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