胃癌化疗方案及策略进展

　　伊立替康(irinotecan, CPT11)：伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ(TOPOⅠ)抑制剂，能使TOPOⅠ失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。1994年在日本首次上市，具有广谱抗肿瘤活性。单药应用总反应率为18.4%～43%[13] 。I/II期临床研究[14]显示联合应用伊立替康和顺铂治疗进展期胃癌，总反应率为32.5%，中位生存期为9.6个月。伊立替康的推荐剂量为60mg/m2，主要的副作用是中性粒细胞减少症、贫血和腹泻等。Kim ST等[15]认为FOLFIRI(伊立替康、5Fu亚叶酸钙)作为紫杉烷和顺铂治疗无效的二线化疗方案，缓解率达21% (95%CI：0.10～0.32)，中位生存期自FOLFIRI应用起为7.6个月。毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反应。

　　奥沙利铂(oxaliplatin、LOHP)：奥沙利铂是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录。De Vita F等[16]联合应用奥沙利铂、5Fu和亚叶酸钙(FOLFOX)治疗了61例进展期胃癌。第1天应用奥沙利铂，剂量为85mg/m2;亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注2h后静脉输注5Fu 400mg/m2 ，然后在22h内滴注完 5Fu 600mg/m2，连用2天。治疗总反应率达38%，中位生存期为11.2月。一多中心II期临床试验[17]联合应用伊立替康和奥沙利铂治疗进展期胃癌总反应率为50% (95%CI：0.387～0.724)，中位生存期为8.5个月。

　　2005年ASCO会议上报道了不同新药间联合应用研究结果。但均为Ⅰ/Ⅱ期临床试验成果，包括FuFoXIRI(5Fu、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康)、IP(伊立替康、顺铂)、FOLFIRI(5FU、亚叶酸钙、伊立替康)、GFLIE(吉西他滨、奥沙利铂、5Fu、亚叶酸钙)、XIROX(卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂)、DEC(多西紫杉醇、表阿霉素、卡铂)等，试验对新药联合应用时的剂量进行探索，绝大多数新药联合方案患者可以耐受，并初显疗效，但对反应率及生存期的影响尚需进一步临床研究。

　　2 胃癌的化疗策略发展

　　当胃癌病灶无法切除时，姑息性化疗可能改善患者的生存质量，使患者受益。如胃癌病灶有完全切除的可能，化疗药物也有其应用的理由。临床上主要的策略有辅助化疗、新辅助化疗、辅助性放化疗。

　　2.1 辅助化疗 微小亚临床转移灶是胃癌术后复发的根源，理论上辅助化疗可以清除残存肿瘤细胞，起到预防肿瘤复发和转移的作用。胃癌术后辅助性化疗虽被广泛应用，但仍存争议，其主要弊端是如果切除完全，则应用辅助化疗不但无益，反而增加了患者的痛苦和经济负担。胃癌术后辅助化疗的第一个荟萃分析[18]发现辅助化疗并不延长患者生存期(OR 0.88，95%CI：0.78～1.08)。1999年Earle等[19]对13个非亚洲的临床试验进行荟萃分析，认为辅助化疗有微小作用(OR 0.88，95%CI：0.66～0.97)。进一步分析认为淋巴结阳性的患者更能?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html " target="_blank" class=blue>痈ㄖ浦谢褚妗５?002年，Hu等[20]分析了14个辅助化疗临床试验，认为辅助化疗效果肯定(OR 0.56，95%CI：0.40～0.79)。造成荟萃分析结果差异的原因除化疗途径、地域因素外，纳入荟萃分析的文献质量通常也有很大影响，而且有些最新的研究结果可能并未纳入其中。因此，所有荟萃分析都无充分的理由把辅助化疗作为胃癌治疗的常规疗法。辅助性化疗疗效期待较大的Ⅲ期临床随机试验加以验证。

　　2.2 新辅助化疗 根治胃癌关键在于完全切除，新辅助化疗可以在最早期杀死或抑制肿瘤细胞的扩散，并降低肿瘤分期，从而可以增加完全切除的几率，增加患者的预后生存期。

　　自1989年Willke报道新辅助化疗用于治疗胃癌后，此方法备受关注。Marcus等 [21]联合应用伊立替康和顺铂进行术前辅助化疗，可以降低局部进展期胃癌的分期。术前通过CT、EUS、腹腔镜进行分期，局部进展期的22例胃癌患者(4例T3N0，18例T3N1)行2个周期的伊立替康(75mg/m2)和顺铂(25mg/m2)术前化疗。22例患者中17例行根治性手术，2例姑息性切除术。平术后病理分期16%T3(术前85%)。ⅢA期手术前后分别占70%、37%。作者认为以CPT11为基础的化疗方案可以降低局部进展期胃癌的分期。

　　但Hartgrinnk等[22]的随机对照研究表明应用FAMTX新辅助化疗并无益于患者。59例患者中29例术前应用FAMTX化疗，30例单行手术作为对照，两者的切除率相同，但中位生存期FAMTX化疗组和对照组却分别为18个月和30个月。

　　2005年美国临床肿瘤学会公布了辅助性胃癌全身化疗(MAGIC)试验最终结果。MAGIC试验是第一个评价胃癌围手术期化疗效果的大规模随机临床试验。在这项多机构参与的试验中，503例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者随机接受了外科手术、手术+手术前后各3个周期ECF的化疗。与外科手术组比较，化疗+手术组术中可见肿瘤体积更小，术后病理分期大部分为T1和T2，完全切除率也较高(79%vs69%，P=0.018)。手术+化疗组患者的疾病无进展时间明显延长(P=0.0001，危害比=0.66;95%CI：0.53～0.81)，5年生存率明显提高(36%vs 23%)。

　　2.3 辅助性放化疗 对于术后有复发高危因素或未能完全切除的胃癌患者，术后辅助放化疗能消灭已知的肿瘤病灶，提高局部控制率，延长生存期。有些药物如氟尿嘧啶、顺铂等本身为放射线增敏剂，可增加放疗的局部作用。

　　英国胃癌研究组随机对照研究了术后放疗疗效[23，24]。153例患者术后行放射治疗(25次/人，总剂量共4 500Gy)，145例患者单行手术作为对照。5年生存率对照组为20%，辅助放疗组仅有12%。在此以后的临床研究也一致认为辅助性放疗不会延长胃癌术后患者的生存期。

　　由于术后单行放疗或化疗的疗效均不肯定， 而且术后联合应用放化疗治疗食管癌有效。人们便探索辅助性放化疗治疗胃癌的疗效。在SWOG9008/INT0116研究中，Macdonald等[25]将566例无转移胃癌患者随机分成手术组和术后放化疗组(照射区域为瘤床+区域淋巴结引流区，45Gy/25Fx;化疗应用4周期的5Fu+CF，1次/月)，随访3年，结果显示辅助放化疗组的生存期明显较单手术组延长(36月vs 27月，P=0.005)，复发相对危险率明显减少(1.0 vs 1.52，P=0.001)。局部区域复发率在单纯外科组较高，远处转移两组差异不显著，辅助性放化疗主要延长了局部区域高危胃癌患者的生存期。自SWOG9008/INT0116研究结果公布以来，北美一些国家把辅助性放化疗作为标准治疗方案。但是该研究有54%患者手术根治不足D1，外科不完全切除明显影响了生存期。欧洲和日本学者多认为辅助性放化疗并不能够弥补因外科切除不完全而致的不足，评价辅助性放化疗的疗效应通过设计更严格的临床研究证实。辅助性放化疗的耐受性不佳可能和放射区域较大有关。术后辅助性放化疗引起的迟发性肾脏毒性也应该引起重视。基于SWOG9008/Intergroup0116试验研究结果，临床实践指南[26]推荐D2根治性手术失败者和病灶并未完全切除者术后可应用辅助性放化疗。Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者行淋巴结Dl 或D2根治术后，如切除完全(R0)，则不宜应用辅助性放化疗。

　　新辅助化疗、辅助放化疗、新辅助化疗和术前放疗的联合应用成为胃癌治疗的新策略，并取得一定疗效。Ajani等[27]设计了术前化疗，然后放疗，最后手术的“三步”治疗胃癌的策略对胃癌患者有益。

　　3 展望

　　随着对胃癌的深入研究和化疗药物的研制开发，新化疗策略和新化疗药物已经显示出其较好的治疗前景，并正在通过Ⅲ、Ⅳ期临床的验证。

　　生物靶向药物治疗实体瘤也成为热点，并在乳腺癌、结肠癌的治疗中显示出低毒和高效的特点。已有动物实验证明了生物靶向药物对胃癌细胞的抑制作用，但临床研究还很少。抗HER2单克隆抗体类(CH401)、表皮生长因子抑制剂(cetuximab)和血管内皮生长因子抑制剂(bevacizumab)等将有可能用于胃癌的治疗。

　　未来临床研究的另一主要目标是获得可以判断预后的标记物。从而制定符合个体差异的辅助化疗及新辅助化疗方案。通过生化技术研究抗肿瘤药物分子作用机制，可能判断治疗的敏感性。可以想象，随着对肿瘤生物学的深入认识，胃癌的化学治疗将更有效，未来的化疗方案将会因人而异，治疗不足或治疗过度的现象将消失。

（实习编辑：李素素）