新突破！中山六院兰平、何真团队揭示克罗恩病“爬行脂肪”形成新机制！

2024年11月13日，中山大学附属第六医院（下称“中山六院”）兰平教授、何真主任医师团队在Cell子刊Cell Host and Microbe（IF=20.6）在线发表题为“Microbiota-induced alteration ofkynurenine metabolism in macrophages drives formation of creeping fat inCrohn’s disease”的研究论文。该研究阐明了肠系膜微生物诱导的巨噬细胞代谢改变介导克罗恩病爬行脂肪形成的新机制，为爬行脂肪的干预提供新的治疗靶点，也为改善克罗恩病患者预后、减少术后复发提供了新视角。

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种主要累及末端回肠和结肠的节段性、非对称性、慢性穿透性炎症，已成为我国消化道常见疾病。大多数患者需接受长期药物治疗，甚至反复多次手术治疗。CD 病变肠段的肠系膜脂肪组织呈现异常的肥厚，增生的脂肪从肠管的肠系膜面缘向对侧缘爬行覆盖，形成 CD特征性的“爬行脂肪”(Creepingfat，CrF)。

肠道微生物组成和功能的改变是导致CD发生发展的重要机制之一。兰平教授、何真主任医师团队一直致力于克罗恩病的微生态研究，前期通过多组学研究以及肠镜随访，结合体内外实验验证，发现肠系膜组织中定植的细菌可介导CD肠道炎症的发生，并揭示关键毒力因子在其中的作用机制，相关研究结果发表于Microbiome（IF=13.8）、Advanced science（IF=14.3）等期刊上。此后，团队进一步揭示了小分子化合物和新型益生菌在治疗克罗恩病中的作用机制，建立了靶向肠道菌群改善肠道炎症的新策略，相关研究结果发表于Molecular therapy（IF=12.1）、EBioMedicine（IF=9.7）等期刊上。然而，虽然临床研究发现手术中扩大性切除肠系膜组织可明显降低术后疾病复发率，但肠系膜微生物诱导克罗恩病爬行脂肪形成的作用机制尚未阐明。

为了明确肠系膜微生物如何介导爬行脂肪的形成，研究人员对手术切除的爬行脂肪标本进行单细胞测序分析，发现巨噬细胞对爬行脂肪中脂肪细胞和脂肪前体细胞的影响尤为显著。他们进一步结合体外共培养模型以及构建多个肠系膜肥厚的小鼠模型，筛选并发现共生菌株肺无色杆菌通过改变巨噬细胞诱导小鼠肠系膜脂肪生成。

通过靶向代谢组学测序分析，团队发现L-犬尿氨酸是在CrF中最丰富的代谢物。犬尿氨酸是色氨酸的下游代谢产物，其中吲哚胺-吡咯2，3-二加氧酶 1（IDO1）是色氨酸代谢转化为犬尿氨酸的关键限速酶之一。结合小鼠肠系膜组织单细胞测序和巨噬细胞特异性IDO1敲除小鼠模型，证实巨噬细胞中IDO1的上调增强了犬尿氨酸的产生并驱动肠系膜脂肪生成。

机制上，团队结合单细胞测序和脂肪细胞特异性芳烃受体（AHR）敲除的小鼠动物模型，证实巨噬细胞衍生的犬尿氨酸通过脂肪细胞中的AHR介导肠系膜脂肪生成。基于这些结果，研究发现给予IDO1抑制剂可以减轻小鼠的肠系膜脂肪生成。此外，团队还利用微生物基因编辑技术构建工程化细菌，通过促进犬尿氨酸降解缓解小鼠的肠系膜脂肪生成。

综上所述，本研究通过单细胞测序、靶向代谢组学测序以及多种动物模型，阐明了肠系膜微生物上调巨噬细胞的犬尿氨酸代谢，并通过脂肪细胞中的芳烃受体促进肠系膜脂肪形成。团队从微生物的角度出发，深入解析克罗恩病中爬行脂肪形成的机制，为克罗恩病的治疗提供潜在的治疗靶点，也为进一步改善克罗恩病患者预后提供了新的视角和方向。

该研究已获得国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目等项目的资助。中山六院结直肠外科六区吴锦杰医师，检验科曾婉仪博士后、麻醉科谢鸿玉医师为该论文的共同第一作者。

（通讯员：刘山青 戴希安 简文杨）