IFN-beta：早衰恶魔or抗肿瘤先锋？

　　长久以来，我们认为机体的衰老与DNA的损伤存在紧密的联系。老年人体内会出现大量的DNA突变事件，同时很多老龄化的症状开始显现。根据小鼠模型，老年小鼠的DNA损伤能够引起基因组的不稳定，影响干细胞的再生能力，从而导致组织的老化与异常。

　　虽然DNA损伤与细胞老化的联系长久以来深入人心，但其中的分子机制并不清楚，尽管之前有很多研究集中在DNA损伤事件发生后引起的旁分泌效应（paracrine action）。由于DNA的损伤会引起炎症反应，来自美国宾夕法尼亚大学医学院的Serge Y. Fuchs课题组希望了解I型干扰素在此过程中是否发挥了作用。他们的研究结果发表在最近一期的《Cell Report》杂志上。

　　首先，作者构建了端粒酶特异性互作蛋白TRF1与核酸酶Fok1的融合载体并导入了细胞中，这一处理能够导致端粒酶所在染色体部位的DSB（double stand break，一类DNA损伤的形式）发生。结果显示，相较于对照处理（即导入失活后的核酸酶基因），该处理能够提高细胞IFN-beta的表达量。另外，当向细胞中加入IFN-beta的中和抗体后，能够减弱IRF-7的表达。这一实验结果说明DNA的损伤能够促进IFN-beta的表达，进而促进IRF-7的表达。

　　之后，作者利用另外一种可诱导的DSB模型（通过小分子药物：4-hydroxytamoxifen激活核酸酶活性从而在U2Osr细胞中产生DSB效应），并分析了IRF-3在此过程中的作用。他们发现，IRF-3的siRNA抑制能够减弱DSB引起的IFN信号以及IFN-beta的表达。在病毒感染中，IRF-3会发生大量的入核行为，然而，在DSB发生后，之后少量的IRF-3入核，并且集中在DSB位点附近。作者对IRF-3的入核信号调节机制做了深入的研究，他们发现，DSB激活后引起的ATM，以及IKKa/b能够促进IRF-3的入核，而其它信号如DNA-PK（促进IRF-3在核内的停留），Rnf8/Rnf168 泛素连接酶（修复DSB损伤），ATF2（调节IFN-beta的转录），STING，TBK1，MDA-5等均不影响IRF-3的入核。

　　在IFN-beta的产生方面，作者利用以上的诱导型DSB系统发现DSB损伤能够引发稳态的IFN-beta的表达提升，而且这一提升也受到ATM的控制。之后，他们从werner综合征，Hutchinson-Gilford progeria 综合征患者（均为基因突变引起的早老症）样本或端粒酶缺陷型小鼠（持续发生DSB事件）的样本中得到了相似的结果。

　　为了研究IFN-beta的产生对疾病的发生怎样的作用，作者利用werner综合征患者的成纤维细胞样本进行研究。当他们利用IFN-beta中和抗体对样本进行处理后，发现细胞从G0期进入了活跃的S期与G2/M期。作者利用中和抗体阻断了IFN-beta的活性或者敲低了IFN-R1的水平后发现细胞衰亡的比例显著降低。在端粒酶缺失型小鼠样本中的上述处理得到了相似的结果。以上实验结果表明IFN-beta能够抑制细胞的分裂，促进细胞的衰亡。

　　之后，作者发现IFN-beta能够导致小鼠肠道上皮组织的干细胞增殖异常，出现衰老或凋亡的状态，而这一效应能够通过阻断IFN-R1而缓解。

　　接下来，作者希望研究IFN-beta引起细胞凋亡或衰老的具体工作机制。作者通过实验发现内源性的IFN-beta能够扩大DNA损伤的效应，而这一效应能够通过阻断IFN-R1而得到抑制。这一结果说明DNA损伤产生的IFN-beta能够以反馈形式促进DNA的进一步损伤发生。

　　最后，作者通过体内实验验证了IFN-beta的信号能够导致小鼠生殖细胞与干细胞的衰亡，并且导致小鼠的早衰，早死表型。