脂类物质过氧化反应引起铁中毒

　　活性氧的代谢调控是多细胞生物维持机体平衡与正常发育非常重要的方面，此外，活性氧也被认为参与了多种免疫反应，包括T细胞的激活与增殖等。而活性氧的过度积累将会对细胞造成强烈的毒性刺激，导致细胞死亡。在产生方面，细胞内部活性氧的来源主要是NADPH氧化酶家族与线粒体呼吸链复合体；而在消化方面，主要由一类过氧化物酶来完成，Gpx4便是其中的一员。此前的研究显示，Gpx4能够抑制磷脂的过氧化以及这一效应造成的细胞凋亡。

　　虽然Gpx4对于活性氧的清除具有重要的作用，但他对于免疫系统又有怎样的影响还不清楚。最近来自瑞士苏黎世大学生物系的Manfred Kopf研究组在《JEM》杂志上发表了他们对于Gpx4在小鼠免疫反应中的作用机制研究。

　　首先，作者构建了T细胞特异性Gpx4敲除小鼠，并通过DNA，RNA，以及蛋白质的水平进行了验证。之后，他们比较了野生型小鼠与突变体小鼠个淋巴器官中T细胞的分布与比例情况。结果显示：对于CD4+T细胞来说，野生型与突变体小鼠中各淋巴器官（脾脏，外周淋巴结，肠系膜淋巴结）细胞的比例并没有明显区别；而对于CD8+细胞而言，突变体小鼠淋巴器官中细胞的比例发生了明显的下降。同时，作者通过流式方法检测了调节性T细胞以及激活后的T细胞的变化情况。发现不论Treg，CD4+，CD8+ ，它们在突变体与野生型小鼠中的比例并没有明显变化。以上事实表明，Gpx4的缺失明显抑制了CD8+的稳态增殖。

　　为了进一步说明Gpx4的缺失是否影响了T细胞的增殖能力。作者利用骨髓移植的方法将野生型小鼠与突变小鼠的骨髓细胞1：1混合打入放射后的受体（野生型）小鼠体内。一段时间后对胸腺细胞以及脾脏细胞进行分析。结果显示：胸腺细胞中的两种类型的细胞比例没有显著差异，而在脾脏中突变体小鼠的CD4+以及CD8+细胞的增殖情况相比野生型均受到了抑制。医生实验结果说明T细胞在外周的稳态增殖受到Gpx4的影响，而Gpx4并不影响胸腺细胞的稳态调节。

　　之后，作者们分别向野生型与突变体小鼠注入LCMV进行刺激，检测结果显示：突变体小鼠体内诱导产生的CD4+CD8+T细胞均明显下降。利用抗原特异性MHC-II或MHC-I四聚体对相应的T细胞进行筛选，也发现特异性的CD4+以及CD8+T细胞的增殖均受到了抑制。

　　之后，作者通过体外检测，发现突变体的T细胞（CD4+以及CD8+）特别容易引发脂类的过氧化反应以及铁中毒死亡，而且死亡与否与激活状态没有关系。

　　最后，作者通过tine注射维他命E，结果显示注射后的突变体小鼠表型得到了恢复，其抗病毒免疫反应也得到了增强。