胃癌免疫学基础

　　胃癌免疫学基础

　　肿瘤是身体某种细胞异常增生形成的。肿瘤一般可以分为良性及恶性瘤，良性危害小，恶性瘤危害大。恶性瘤包括上皮起源的癌、中胚叶非上皮起源的肉瘤，还有一些特殊的如神经系统起源的母细胞瘤等。所谓肿瘤免疫，主要指的是恶性肿瘤的免疫问题。

　　长期以来，一般认为恶性肿瘤的生长是不受限制的，宿主对它没有什么抵抗能力，是没有免疫力的。近来随着免疫学的发展证明，宿主对肿瘤，不只有一般的抵抗，即非特异的免疫能力，而且也存在着特异性的免疫能力，也就是由于某种肿瘤的存在，宿主能产生针对性的免疫反应。首先机体有一定的预防肿瘤发生的能力，抑制细胞恶变，一旦发生了肿瘤细胞，由于它转移播散，甚至还可能使某些肿瘤自行消退，这就是所谓免疫监视功能（Immune Surveillance, Burnet）。这是肿瘤免疫的一个方面。

　　实际上，胃癌也有许多自行消退的例子。西安有一位病理教授，1966年确诊为胃癌，剖腹探查发现已有局部淋巴结转移，未能进行手术，该病人其后继续工作了20年多年。

　　但是只注意宿主对肿瘤的免疫是很不够的，问题也不是不能解决的，如既然宿主对肿瘤有免疫能力，为什么一般肿瘤的生长不能制止呢？所以还必须注意问题的另一方面，就是肿瘤还有破坏宿主免疫的方面。它除了能破坏组织，吸取营养，分泌毒素对宿主的免疫能力间接破坏外，人们还发现，肿瘤具有一些办法能针对性地对抗、抑制、破坏宿主的免疫反应，甚至使机体免疫处于麻痹，无能为力的状态。通过这些手段，使自己不断发展增大。所以肿瘤免疫实际上包括两个方面，即

　　①宿主对肿瘤的免疫反应

　　②肿瘤对免疫反应的抑制与破坏。

　　也就是说肿瘤免疫包括以宿主为一方，以肿瘤为另一方，两方面的相互斗争，相互适应。这种关系也是矛盾的关系，对立统一的关系。而且二者之间的这种斗争是生死的斗争。

　　胃癌抗原

　　肿瘤抗原一般概念

　　有抗原存在才有特异性免疫反应，有肿瘤抗原才有肿瘤免疫。肿瘤组织与正常组织比较起来，有两重性，有与正常组织相同的一面，双有与正常组织不同的一面，在形态上是这样，代谢上是这样，在其的组成的化学成分上也是这样。肿瘤组织中有成千上万种蛋白质，其中绝大部分与其起源的正常组织的蛋白是相同的，这些就不会引起宿主的免疫反应，对自体是没有抗原性的，只有与正常组织的蛋白不同的蛋白，在正常组织不存在的蛋白，才具有抗原性，才可能是肿瘤的特异性抗原（TSA）。

　　对胃癌来说也是如此，胃癌中只有与正常胃上皮细胞有差异，这种有了变异与正常不同的部分，才有抗原性，才能产生胃癌免疫。

　　但是进行肿瘤移植时还有组织抗原不配合问题，肿瘤特异性抗原与组织抗原都可能引起肿瘤排斥，两者是不容易区别的。此外有些所谓特异性抗原的特异性并不是很高的，对这一类抗原常称为肿瘤相关抗原（TAA）。几十年来，人们努力用化学及免疫学等方法分离提纯，寻找肿瘤及胃癌特异的成分，寻找肿瘤抗原进行了大量的工作，取得了一些成绩，为肿瘤免疫的理论，临床免疫诊断及治疗打下了初步基础。但是工作进展较慢，迄今还未找到真正提纯的特异性抗原。大部分肿瘤及胃癌的抗原都是TAA。

　　化学物质诱发的肿瘤抗原

　　化学物质诱发的肿瘤抗原，虽然有强有弱，但特异性比较强，而且一般有个体差异性。即同样的物质（如常用的甲基胆蒽）在两个同系动物身上引起的同样肿瘤，抗原性都有所不同，彼此不发生交叉反应。所以这种抗原用在免疫学诊断上是有困难的，但可应用于探讨肿瘤的病因，如病人的某种肿瘤，若只有个体特异性，可以考虑是化学物质引起的。但也有一些例外。

　　胃癌的发病率在美国较低，而亚洲人发病率高。在日本有下降趋势，在我国仍居首位不下。据认为，尤以肠型型胃癌的发病特别与饮食有关，如腌制品，食盐量高及亚硝胺可能是重要因素。

　　化学致癌的抗原的特异性高，一般认为是特异性移植抗原TSTA（Tumor spoific transplantation antigen），主要是组织相容性抗原不同，但也有其它因素参与。 　病毒诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤，有共同的抗原性，即同一种病毒，在不同个体诱发的肿瘤抗原性是相同的。首先病毒对宿主来说是一种异种蛋白，能引起宿主的免疫反应。因此同一种病毒诱发的肿瘤一般都有共同的病毒抗原。另一方面也表达一些其它的共同的蛋白，这是因为病毒的基因可以整合到人的基因中去，这样转录、翻译出来的蛋白就可能成为新的共同蛋白。病毒诱发的动物肿瘤很多，近来证明子宫颈癌（乳头瘤病毒）、鼻咽部（EB病毒）、肝癌（乙型肝炎病毒）、白血病（T细胞淋巴瘤病毒）等以及某些肉瘤与病毒有关，我们在胃癌中也见到过乳头瘤病毒E6抗原阳性。不过胃癌与幽门弯曲杆菌有一定关系，它似一种促癌因素，而患者血中可有该菌的抗体。

　　胚胎抗原问题

　　有的肿瘤产生胚胎时期的蛋白。如肝癌的甲胎蛋白，消化道肿瘤的癌胚抗原等。在胚胎抗原上有三个问题值得注意。

　　①胚胎抗原有没有普遍性？

　　在病理形态上，肿瘤组织有同正常组织相似的一面，又有与正常组织不同的一面（异型性）。肿瘤愈恶性，不同的一面愈明显。人们早就注意到这种不同有一定规律，就是很像起源组织的胚胎组织，这样正常组织变为肿瘤的过程好像又返回到胚胎组织的过程（返祖）。这种过程叫间变（形态上的）。甲胎蛋白，大量存在于胎儿的肝细胞，癌胚抗原，胎儿第8周消化道上皮开始产生，自从发现肝癌组织及病人，结肠癌，胃癌病人血清中有甲胎蛋白及CEA以来，人们就想，其他肿瘤是否也有这种情况 ，肿瘤蛋白返回胚胎对时期蛋白（抗原间变）的现象是不是一个规律？假若是这样的话，肿瘤的免疫诊断学将有一个很大的发展。

　　②胚胎蛋白对自身是不是抗原？

　　一般将甲胎蛋白、癌胚抗原等当成肿瘤抗原，实际上它们是否抗原，对病人有无免疫性尚成问题。从理论上看，按细胞株选择学说（Burnet），胚胎蛋白在胚胎时期一出现，与它有关的相应的免疫活性细胞就被其破坏或被其抑制，从而在出生后一般不再发生免疫反应，也不应再起抗原作用了。实际上，甲胎蛋白、癌胚抗原有没有相应的抗体。

　　③特异性问题

　　胚胎蛋白的特异性是相对的，不是只有在肿瘤病人才出现，如甲胎蛋白是由肝癌细胞产生的，但正常肝脏增生的细胞也可以产生少量。肝炎、肝硬化的肝细胞增生活跃，产生的还要多些。所以这之间的差别只是量的差别，不是质的差别。但是肝癌产生得特别多，所以仍有诊断意义。癌胚蛋白对消化道肿瘤的特异性就更差一些，消化道其他疾病，甚至正常人血清中也或多或少存在，有时与肿瘤病人相差不大，所以用作免疫学诊断是不可靠的。总之胚胎蛋白或抗原只能属于肿瘤相关抗原（TAA），没有严格的特异性。

　　胃癌抗原各论

　　目前发现的胃癌抗原的特异性都是相对的，所以都属胃癌的相关抗原TAA。这些抗原大部分属于胚胎抗原，关于它们的提取纯化，首先要把胃癌细胞粉碎，一般按蛋白、糖和脂肪的性质，用一定的技术路线，经提取、层析、电泳、离心等步骤去进行，近来由于胃癌单克隆抗体的制备，可利用它对相应抗原进行亲合层析纯化。

　　癌胚抗原

　　远在1965年Gold 及Fredman最早从结肠癌组织中分离出一种蛋白。糖蛋白的抗原多系细胞表面糖蛋白变异而产生的。后来发现消化道肿瘤时CEA都增加，甚至乳腺癌，肺癌时也增加，结肠癌的阳性率为30％∽70％之间，早期胃癌检出血中阳性率为4.5%，一般胃癌的检出率可高达55.2%，胃癌时胃液中CEA的阳性率会更高。经过手术的多数胃癌患者，血中CEA的水平在术后2周内恢复正常，所以检测CEA对评价手术效果和监测复发具有一定意义。

　　鞘糖脂抗原（MGAgS）

　　肿瘤表面往往存在着复合糖的变化，糖蛋白是一个方面，糖脂的变化更是极其重要的。过去在胃癌中就有人发现各种糖脂，糖脂可因合成阻断而堆积过多；或因糖脂合成有关的酶发生改变，而产生异常糖脂；也可能因为原来隐蔽的糖脂出来。樊代明及张学庸等制备了许多胃癌单克隆MG系列抗体，用这些抗体，张积仁等通过亲合层析纯化了一批抗原，为MG－Ag鞘糖脂糖原。利用这些抗原建立了几种可用的胃癌诊断方法，如刀豆素－单抗酶联免疫吸附（ConA-Mab ELISA）法即其中一种。利用植物凝集素（刀豆素）与糖链某种糖基特异性的结合，抗糖链的单抗也可以与糖链结合，利用它们共同与糖链结合的能力建立起来的夹心法ELISA，用以检测胃癌中与该单抗有关的抗原，胃癌病人阳性率为41.4%∽63.6%，假阳性率4.4%∽13.7%.继而李耕等又建立了免疫放射检测，用四个MG单抗多位点检测有关抗原，检查了250胃癌病人的血清，阳性者148人，阳性率为52.9%,，假阳性为4.6%。

　　CA19－9

　　Koprowski制备了一株单克隆抗体，针对结肠癌细胞株（SW1116），名为1116NS。它的相应抗原是一种与Lewis血型抗原相关的唾液酸苷脂和粘蛋白（CA19－9），属酸性糖脂类。这种抗原的检测对胰腺癌血清学诊断阳性率为80％∽90％价值较大，CA19－9阴性者基本上可以排除胰腺癌。对胆囊、胆道肿瘤的阳性率也高，但对胃癌的阳性率仅25％∽30％。此外，胆质性肝硬化的病人假阳性可达50％，急性胰腺炎的病人假阳性也可达30％，所以CA19－9阴性对排除胰腺癌有较大意义。

　　与CA19－9相似的抗原是CA50，它也是一种单抗识别消化道肿瘤的抗原，这是一种酸性糖脂糖蛋白，主要对胰腺癌，胆囊癌阳性率高，交叉反应也与CA19－9类似。

　　涎酸化的Lex 和Lea

　　血型Lewis抗原在消化道肿瘤病人中有较高表达，有人用两种Lewis的单克隆抗体对肿瘤病人血清进行Lewis抗原的检测，结果胃癌43％，结肠癌39％，肺癌50％，乳腺癌18％，但假阳性高达14％。

　　YH206 和Musell

　　YH206和Musell是两种胃肠道肿瘤的相关抗原。用YH206对各种癌症病人的血清进行检测，胃癌为34％，结肠癌12％，胰腺癌44％，胆囊癌33％，总阳性率为30％。健康人假阳性3％。用Musell检测的阳性率为41％。与CA19－9联合应用，对胃癌诊断阳性率可达83.3％，但是假阳性率也有16.7％。

　　CL－2，PS－7，10

　　我国学者袁玫制备了特异性较好的胃癌单克隆抗体，并进行了深入的研究。该单抗CL－2，PS－7，10的相应抗原在胃癌病人有较高的阳性表达，分别达到60.2%,51.6%和69.8%。联合应用胃癌检测的阳性率达96％，正常人为8％，对胃癌诊断有一定价值。董志伟所制备的胃癌单克隆抗体MGC－803，特异性甚好，也有其相应的胃癌抗原。

　　其它胃癌抗原

　　文献上报告的胃癌抗原还有很多，不能一一赘，如CA125，酸性糖蛋白（α1－AGP，TTAP，LAP等，对胃癌的检出率都好。张荫昌等制备的83YH2可在细胞上检测其相应抗原，特性异也较好。）

　　总之，上面所述的这些胃癌抗原，在胃癌时明显增高，临床检测阳性率也不低，但它们都是胃癌相关抗原，因而特异性较差表现在两个方面：一是胃肠腺化生，慢性胃炎的增生及不典型增生时，这些抗原在免疫组化等方面都有一定表达；二是与消化道其它肿瘤，甚至消化道以外的肿瘤，如乳腺癌，肺癌等均有交叉。这些抗原阳性时提示有胃癌的可能，必须结合临床材料才能得出适应的诊断。以上特点在其它脏器的抗体也基本如此。

　　再者这些抗原绝大部分都属于癌胚抗原，机体本身多不发生明确的免疫反应，故无抗体形成，所以病人对胃癌的免疫能力是有限的。