激素替代疗法和冠心病预防

　　更年期与雌激素缺乏所带来的后果与影响是全身性的。除了更年期综合征及生殖系统的改变以外，还包括骨质疏松与牙齿脱落，白内障和视网膜脱落，老年性痴呆，以及结肠癌等都可能与此有着密切的关联。近年来由于人口的老龄化，传染病的控制，营养不良的改善，心血管疾病逐渐成为发病和死亡的一个重要原因。流行病学调查发现妇女绝经期前冠心病患病率很低，极显著低于同龄男性，而绝经期后则急剧上升接近于男性，大于55岁的妇女有半数以上死于心血管病。提示女性激素的减少或缺乏与冠心病的发生发展密切相关，而且患冠心病后女性的预后及治疗效果不如男性。从上个世纪50年代开始，许多大规模临床研究和动物实验及离体细胞实验，广泛支持激素替代治疗的冠心病保护作用。根据这些研究的结论，设想应用女性激素包括雌激素及孕激素来补充或替代妇女性激素的不足以防治冠心病。越来越多的女性开始接受激素替代疗法(HormoneReplacementTherapy,HRT)，以改善由于激素水平下降所致的上述各种相关疾患。在西方国家，激素替代治疗是每个围更年期妇女要面临的重大医疗抉择。而冠心病的保护作用是重要的决定因素。1998年，心脏与雌孕激素研究(HERS)公布了它的研究结果，在原有心脏病的更年期妇女，治疗的第一年冠心病风险事件增加。2000年，护士健康研究(NHS)也发现了在二级预防中增加了冠心病事件。2002年，妇女健康倡议(WHI)也得出了这种相反的结论，而且包括健康妇女，即一级预防试验。这些让人吃惊和困惑的结果，不但引起了广大妇产科医师的兴趣，也愈来愈受到许多心血管专家的关注。目前，它的利与弊及和心血管系统的关系,在冠心病一级和二级预防中所起的作用，是极富争议和探讨意义的话题。有关短期治疗以及更小剂量治疗与冠心病一级预防方面的资料还较少[1，2]。

　　1 资料与方法

　　通过查找Pub Med和Medline医学文献资料库上发表的有关HRT和CVD(CardiovascularDisease)、CAD(Coronary ArteryDisease)一级预防的英文文章及摘要。包括随机控制试验，多中心研究，以及病例控制试验。笔者把相关数据及结果分析按研究类型分组。HRT根据激素成分配伍分为雌激素替代疗法(estrogenreplacement therapy，ERT)和雌孕激素替代疗法(estrogen progesterone replacementtherapy， EPRT)。

　　2 结果

　　护士健康研究(NHS)始于1976年，是一个大规模前瞻性临床观察研究。121700名年龄为30～55岁的注册女护士参与。这个研究一直持续到现在。她们完成关于癌症和心血管疾病的危险因素的问卷调查。从那时起，每隔两年，她们就要回答随后的跟踪调查问卷，更新涉及饮食和一系列心脏病危险因素的数据。在1989年，另有116000位年轻护士参加了这项研究。另外，这些护士的15000名孩子参加了现代成长研究。他们在研究了1.2万名女护士的健康数据后发现，那些在绝经初期、年龄在45～55岁之间接受雌激素疗法的妇女，日后罹患心脏病的危险比没有接受雌激素疗法的妇女平均低30%。口服雌激素0.625mg或0.3mg或雌孕激素均能获益。其他一些小规模的临床观察与研究的结果大体与上面相同。总体来说在90年代以前，观察到HRT益处可以缓解绝经期症状、减少泌尿生殖道萎缩、改善性功能、预防牙齿丢失、减少骨质丢失等等[3～5]。

　　心脏雌激素/孕酮替代研究(heart and estrogen /progestin replacement study，HERS)是一项HRT对妇女冠心病二级预防随机双盲对照的前瞻性研究。引入了2763名平均年龄67岁绝经后冠心病的妇女，随机分为激素替代组和安慰剂组，分别服马雌激素(CEE)/MPA或安慰剂，平均随访4.1年。从1998年起公布结果，尽管CEE/MPA组血浆LDL-C下降11%，HDL-C上升10%(P值均<0.001)，但未能减少冠心病患者反复的心血管事件及死亡，所有冠心病死亡及非致死性MI一级终点或其他心血管终点与安慰剂组没有差异。而且实际数据显示最初1年，激素替代组冠心病事件增加了52%，到4～5年时才降低。也不能降低冠心病的死亡率。在剩下的几年中也没表现心脏保护作用。激素替代组并发症较高，血栓栓塞(34比121，RR2.89)，胆石症(84比62，RR1.38)都升高，对癌症/骨折及总病死率都无影响。其他一些小型二级预防的试验也与上述结果一致。因此，研究者郑重建议，冠心病患者为心脏保护切勿启动激素替代治疗，而已经治疗的妇女因后来可能得益尚可继续应用。Clarkson等学者们认为在灵长类动物模型实验中显示出的HRT对心脏的保护作用须在血管硬化发生前进行，建议HRT只适用于一级预防[1，6]。

　　妇女健康倡议(Women's Health Initiative

　　Trial)是一个大样本随机双盲安慰剂对照临床试验，引入了161000名更年期妇女，临床试验部分分为三个随机控制的独立的干预手段，一个是低脂饮食，一个是钙与维生素的补充，一个是性激素补充疗法。因此HRT只是其中之一。入选者为年龄在50～79岁(平均63岁)的妇女，绝经12年以上，在这个研究对象里高血压、糖尿病占40%～50%以上，体重指数平均为28～30，已经有心脏病的危险因素。试验又分为二个组，一组共16608人给予CEE0.625mg/d加MPA2.5mg/d 或者安慰剂，另一组共10739人给予CEE 0.625mg/d或者安慰剂。2002年，美国心脏、肺脏及血液研究院(the National Heart, Lung and BloodInstitute)公布其研究结果。该结果显示，与安慰剂相比，接受激素替代治疗的妇女在冠心病的发生方面并未得到益处，联合激素替代治疗(雌激素加孕激素)甚至有可能增加患病的危险性，心血管事件增加了22%，其中包括致死性及非致死性的心肌梗死发作。单独雌激素替代治疗也没有表现心脏保护作用，而且有增加中风和深静脉血栓的危险。卒中在这两种治疗方案里都增加了41%[2，7]。

　　全国百万妇女研究(the Million WomenStudy)涉及100多万50岁及以上的英国妇女，是世界上最大的同类研究之一。调查各种生育和生活方式如何影响妇女的健康，特别是研究如何看待激素替代疗法对女性的乳房和身体其他方面的影响。至今仍然有一些研究单位对这些问卷结果进行分析。2003年发表在柳叶刀杂志上的分析显示乳腺癌患病增加，使欧洲许多国家临床医生和更年期妇女面对HRT治疗陷入两难境地。针对这一情况，一些专家发表意见，指出大型研究设计上的偏差，认为这项研究还应继续搞下去。

　　3 讨论

　　雌激素通过其分布于生殖系统、心血管系统、骨骼、大脑及肝脏的雌激素受体(ER)而起作用，分为ERα、ERβ两类。血管平滑肌及内皮细胞上有两种受体表达。心血管系统的雌激素受体调节血管张力、血管壁对损伤的反应，影响粥样斑块的形成，增加粥样斑块的稳定性;通过α受体介导的快速血管舒张作用和数小时或数天后血管的缓慢反应，如损伤后反应、动脉粥样斑块的形成。ERα与男性早期冠心病、绝经期妇女冠心病及男性冠心病及家族性高胆固醇者冠心病有关系。心血管系统也有孕激素受体表达，但其作用尚未阐明[3]。

　　动物模型及离体细胞实验证实，雌激素削弱血管的病理反应，包括血管损伤引起的新内膜形成，同种异体移植物导致的血管发育异常，饮食导致的动脉硬化以及血管狭窄引起的内膜改变。雌激素通过诱导多种分子生物学的改变而减少CHD，例如，促进舒血管物质和生长抑制因子一氧化氮(NO)环化前列腺素cAMP及腺苷的合成，抑制缩血管物质如内皮素高半胱氨酸血管紧张素Ⅱ肾素的活性，血管紧张素转换酶的活性，儿茶酚胺及低密度脂蛋白等。而且，雌激素抑制有丝分裂诱导的血管平滑肌细胞，心肌纤维原细胞及肾小球膜细胞的形成[3，8]。

　　雌激素对防治冠心病的生物学机制来自实验研究与一些临床观察，主要有几个方面：(1)对血浆脂质和脂蛋白(Lp)效应，雌激素能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Lp(a)，并抑制LDL-C氧化并有改善动脉内皮功能，增加内皮衍生舒张因子一氧化氮的生成，降低血管壁对脂质的摄取，减轻动脉粥样硬化。(2)对凝血及纤溶系统有一定影响，绝经期后妇女血中纤维蛋白原及纤溶酶原抑制物(PAI)-1升高易促进凝血，而应用雌激素可使之降低。但同时也观察到雌激素可使凝血因子Ⅶ、Ⅹ及蛋白C升高及抗凝血酶Ⅲ降低，具有促进凝血功能，但抗凝与促凝的平衡结果因人而异。应用雌二醇及醋酸甲羟孕酮(MPA)对健康绝经后妇女可增加纤溶活性(升高tPA，降低PAI-1)，并降低凝血活性(即降低纤维蛋白原及Ⅶ因子)，同时血浆内皮素-1下降及血小板聚集性减弱。显然，这些指标有利于减少血栓栓塞及心血管事件。(3)雌激素还有降低空腹血糖及胰岛素水平，改善脂质分布，改变胶原、弹性蛋白组成，降低同源半胱氨酸水平。雌二醇并有抑制肿瘤坏死因子α，对内皮细胞的凋亡、保持血管内皮完整等报道。但是，除了改善脂蛋白代谢和内皮功能外，研究报告结果并非一致。上述雌激素防治冠心病在生物学上的合理机制能否成为临床实践的依据，不能单从有一些偏倚的观察性资料来判断，而需要大规模对照的临床试验作出较科学的结论[3，8]。

　　冠心病的预防，即对危险因素的干预，包括控制血压、降低血脂、改善生活方式、戒烟、运动、减肥等已被证实能够降低冠心病的发病率和死亡率。而低雌激素水平是老年妇女罹患冠心病的一个独特的危险因素。因此雌激素替代疗法被认为在老年妇女冠心病预防中可能起一定的作用。早期的临床观察和多中心研究提示了雌激素的总的心血管保护作用。HRT可使妇女冠心病危险降低35%～50%，已有冠心病患者更多[9]。

　　雌激素疗法用于临床始于20世纪40年代，虽然几经波折，总的来说在90年代以前。观察到HRT益处大于害处，如缓解绝经期症状、减少泌尿生殖道萎缩、改善性功能、预防牙齿丢失、减少骨质丢失等等。临床观察研究还提示HRT的心脏保护作用：尸体解剖证实年轻妇女双侧卵巢切除术后未用HRT者比接受HRT治疗者有更高的患冠心病的风险。卵巢早衰而未用HRT者比正常进入更年期者有更高的发病率。Barrett-Connor等总结了从1976年到1996年间25个临床观察性研究，提示用与不用HRT患冠心病相对风险为(RR)0.70，最有代表性的护士健康研究(NHS)提示为0.61。短期应用者比长期应用者获益更大。在此基础上，WHI启动了它的基础干预研究，其中之一就是观察雌激素能不能用于预防老年的慢性疾病。结果是否定的。从1998年开始，一系列随机临床实验，Manson等和Hodis等也指出HRT不减少临床上及解剖上冠心病的发展，也不预防健康妇女的心血管病时间。后来的HERS和

　　ERA等一些以临床实践为终点的试验公布的研究成果表明，与人们预期的结果相反，对妇女进行激素治疗并不能防治心脑血管疾病，反而可能会加速它们。随后，美国心脏学会(theAmerican HeartAssociation)公布了有关激素替代治疗的最新建议，即在已经患有心脏病的妇女中，不适于使用激素替代治疗对心肌梗死或死亡进行二级预防。这项研究体现了大样本随机临床试验对指导临床治疗和舆论方向的重要性。一石激起千层浪，随之而来的，欧美许多专家和研究人员纷纷撰文，评析这些研究设计得偏颇。他们认为WHI研究对象平均年龄是63岁，高血压、糖尿病占40%～50%以上，体重指数平均为28～30，这是非常明显的超重，也就是已经有这种心脏病的危险因素，还有体重过重的情况。这里的对象只有10%有绝经症状，需要用激素治疗的大概10%。正是上述原因导致了研究结果与NHS不一致。护士健康研究的结果是不能推翻的。媒体的错误理解和错误沟通、报道已经产生病人对HRT的一种恐慌。另外它提出病人和医生，尤其是初级医生对HRT的风险和如何治疗存在困惑。专家认为激素对于治疗绝经症状地提高生活质量效果显著，具有重要作用。因此2003年国际绝经学会提供的指南，继续推荐临床使用HT，缓解绝经和泌尿生殖道萎缩症状，预防骨丢失和骨折。没有新的理由对HT期限做强行限制，不主张从绝经过渡期还是并且在激素治疗中持续无症状的妇女任意停药。早绝经的妇女停药可能会失去对心血管的保护作用。继续用药应该每年进行利弊评估，并且要做出知情的决定[10～15]。

　　单从HERS一项大规模临床试验虽还不足以处决激素替代治疗对冠心病的防治，但已动摇了对冠心病患者二级预防的基础。对激素替代治疗冠心病防治中的地位其最终判决还有待另外三项大规模临床试验：一项是妇女健康首创研究(thewomen’s health initiative)，27500例绝经后妇女随机服用CEE与切除子宫妇女服安慰剂相比，或者服用CEE/MPA与有子宫妇女服安慰剂相比，1998年入组完毕，观察结果为心血管病、骨质疏松及乳腺癌的发生，将于2005年完成。第二项为妇女绝经后雌激素长期应用的国际研究(women’sinternational study of long duration oestrogen aftermenopause)，为补充妇女健康首创研究，确切提供雌激素及激素替代治疗关于心血管保护效应及其他长期益处和危险。另外，对绝经后也有寄希望于选择性雌激素受体调节剂(SERM)，临床前及随机临床试验的中期结果提示SERM对健康妇女绝经后使用可以降低TC及(LDL-C)，并不增加甘油三酯(TG)及总HDL，但增加有保护血管的HDL-2。还有一项目前正在用raloxifene进行的RUTH(raloxifene use for theheart)临床试验，入组绝经后有冠心病或冠心病高危病人10000例，5年后观察心血管事件评定结果[14，16]。

　　长久以来的基础研究结果和目前临床试验证据的差异，说明我们对激素作用的理解并不全面，还存在很多问题，如雌激素与受体的作用方式特别是雌二醇的独特之处，他们又是如何调节心血管的功能的，孕激素的影响，不同的给药方式(口服与皮下)是否影响心血管病的风险，怎样才能使临床试验设计更科学更完善，以及妇女中什么样的人群适合进行激素疗法等等[7，17]。以上的研究结果只是使我们困惑但不是绝望，为此我们不仅要回顾目前对激素治疗的认识，还要在未来进行更深入的关于激素的研究。

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（实习编辑：陆云云）