即使根除幽门螺杆菌，长期使用质子泵抑制剂可能仍会增加胃癌的发生率？

　　胃癌是世界上癌症相关死亡的第三大原因，目前已证实根除幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）可降低33%-47%的胃癌发生风险[1，2]。目前指南建议当患者需要长期使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）时，应事先根除 Hp，因为这样能改善甚至逆转胃癌的癌前病变——萎缩性胃炎。

　　除了根除治疗时病理组织学基础外，关于其他影响胃癌发展的风险，特别是药物副作用的相关数据较少。PPI 是世界上最常用的药物之一，自从1980年研制出第一个 PPI[3]，使用至今一般认为它是安全的。但最近研究表明，长期使用 PPI 会产生各种不良影响，包括骨折、艰难梭菌感染[4]、肺炎[5]、心肌梗死[6]、甚至脑卒中[7]，除了系统性的不良反应，还有长期使用 PPI 安全性的担忧。使用 PPI 与严重的酸抑制有关，可能加重萎缩性胃炎。此外，PPI 刺激胃泌素的产生，而高胃泌素血症可诱导肠嗜铬细胞的增生，增加肠型胃癌的风险。

　　最近的一项荟萃分析显示，长期使用 PPI 使胃癌的发生风险增加了43%[8]，我国近期的一项大型回顾性研究提出使用 PPI 根除 Hp 的患者，胃癌的风险增加了2.4倍[9]，且 PPI 与胃癌风险之间存在明显的剂量反应，时间反应趋势，该研究结果发表于 Gut。

　　What？不科学啊！根除 Hp 明明可降低33%-47%胃癌的发生[1-2]，啥时候又增加胃癌发生率了，还扯上了 PPI 这个一级功臣。预知详情，请听我细细道来。

　　1 最新研究进展

　　我国近期的一项大型回顾性研究以全香港的健康资料库为研究人群，纳入标准为2003年到2012年这10年期间接受过以克拉霉素为基础的三联疗法的门诊患者。其中接受 Hp 根除治疗12个月内诊断为胃癌或治疗后排除胃溃疡的患者均被排除在外，结果共有74612名受试者纳入研究，排除不符合标准的患者，该研究最终纳入63397例患受试者，使用Cox比例风险模型和倾向性评分来评估胃癌发生风险，H2RA治疗组作为阴性对照组[10]。

　　研究队列中接受 Hp 根除治疗的中位年龄为54.7岁（IQR 46.0-65.4岁），男性占46.5%，中位随访时间为7.6年（IQR 5.1-10.3年）。研究运用多变量分析，Cox模型中包括使用PPI和其他协变量（比如接受 Hp 根除治疗的年龄、性别、吸烟、饮酒、合并症和伴随用药）。为了更好地控制混杂因素，该研究进行了倾向分数调整，倾向得分从逻辑回归得到，以表示在上述协变量条件下 PPI 使用的概率。为了进一步减少不可预测混淆的偏差，排除倾向得分上限和下限分布之外的极端分数。

　　本队列共有3271例（约5.2%）的患者曾经使用过 PPI，使用 PPI 的中位时间为2.7年（IQR 1.5-5.1年）。其中发生胃癌19例（0.6%），每年8.1例/10000人，研究进一步确定了 PPI 使用与胃癌发生和发展的关系。

　　将观察对象按是否使用 PPI 以及使用 PPI 的频率进行分组，分为未使用过 PPI、使用 PPI 频率为数周及以上、使用 PPI 频率为数天但在一周以内，与使用 PPI 频率＜1周的对照组相比，胃癌的发生率随着 PPI 使用频率的增加而逐渐上升。PPI为周使用频率胃癌发生风险为HR 2.43，95% CI 1.37-4.31，PPI为日使用频率的胃癌发生风险为HR 4.55，95% CI 1.12-18.52。

　　该研究中确诊胃癌的年龄中位数为71.4岁（IQR 61.1-81.5岁），接受 Hp 根除治疗后确诊为胃癌的中位年龄为65.4岁（IQR 56.4-76.2岁），从 Hp 根除治疗到确诊胃癌的中位时间为4.9年（IQR 2.7-7.2年），胃癌总体发病率为每年3.2例 / 10000人。本研究排除了根除 Hp 治疗后第一年发生胃癌的患者，PPI 使用者胃癌的发生率每年在0-18.5例/10000人之间。

　　该研究结果表明，63397名受试者在7.6年的中位随访期间，153名(0.24%)患者确诊为胃癌，使用 PPI 与胃癌风险增加有关，相关危险度HR为 2.44，95% CI 1.42-4.20，而H2受体拮抗剂（H2RA）并未增加胃癌的发生，相关危险度HR为 0.72，95% CI 0.48-1.07。使用 PPI 超过1、2、3年的患者发生胃癌的相关危险度分别为 5.04，95% CI 1.23-20.61、6.65，95% CI 1.62-27.26、8.34，95% CI 2.02-34.41。随着使用 PPI 年限的增加，胃癌的发生风险增高；与未使用 PPI 的患者相比，PPI 使用人群发生胃癌的调整绝对风险比为每年增加4.29例/10000人，95% CI 1.25-9.54。

　　因此，研究认为，即使行根除 Hp 治疗，长期使用 PPI 制剂可能仍会增加胃癌的发生风险。

　　2 该研究引发的思考

　　1. 目前仍缺乏 PPI 与胃癌相关性的高质量研究

　　目前除了根除治疗时病理组织学基础，关于其他影响胃癌的风险，尤其是药物副作用的相关数据较少，有待进一步的研究为临床提供循证医学证据。

　　首先，这项研究有局限性，尽管基于大量样本研究，但它是一项观察性研究，而非前瞻性随机实验性研究。此外，PPI 治疗组和非 PPI 组的临床背景差异显著，研究中 PPI 治疗组和非 PPI 治疗组的平均年龄相差约10岁(64.1vs 54.3年)。然而我们知道随着年龄的增加，萎缩性胃炎的发病率也逐年增加，这一巨大差异意味着 PPI 治疗组此年龄段更有可能发生萎缩性胃炎，或者在进入根除治疗时已有胃黏膜萎缩或者肠化生，根除效果差，影响胃癌发生率的比较，因此组间年龄差异过大可能是导致结果偏倚的原因之一。虽然研究通过使用倾向性评分调整混杂因素对结果的影响，仍有可能是原始临床数据特征导致了结果偏倚。

　　2. 根除 Hp 失败或者合并 Hp 消化不良而长期使用 PPI 可能导致结果偏倚

　　研究队列中 PPI 使用组很可能持续存在 Hp 感染，该研究只分析了根除治疗的处方历史，没有分析受试者治疗的临床预后情况，也没有通过尿素呼气试验或粪便抗原分析确定根除治疗效果。因此 PPI 使用组或许持续存在 Hp 感染，使萎缩性胃炎的发生率增加，进而影响胃癌发生率。

　　事实上，研究者将根除 Hp 治疗失败定义为需要后续以克拉红霉素为基础的三联疗法、铋剂四联疗法或左氧氟沙星-阿莫西林的二线疗法或利福平为基础的三联方案治疗的患者，分析时将这些受试者排除在外。然而，根据这一定义，仍有可能将一些 Hp 阳性患者纳入研究（例如，那些在制定 Hp 根除方案后没有实际服药或没有接受根除确认测试的受试者）。事实上，这个定义简单的就把接受二线或三线方案且Hp为阴性患者排除在外，且通过处方历史并不能确定 Hp 是否根除成功，而且仍有一部分患者持续 Hp 阳性，那意味着这一部分人群更容易发展为萎缩性胃炎，最终进展为胃癌。

　　此外，这类患者似乎更有可能集中在 PPI 治疗组，因为 Hp 阳性病例可能伴随持续的消化不良症状即 Hp 相关消化不良（根除后症状缓解时间>6-12个月）。美国胃肠病学会早在2005年就强调，消化不良的处理策略中根除 Hp 是最经济、有效的方法，因为一次治疗可获得长期效果[11] ，京都共识也指出根除 Hp 是 Hp 消化不良处理的一线策略[13]。因此，使用 PPI 受试者的胃癌风险增加可能与该类患者长期使用 PPI 造成的严重酸抑制、肠嗜铬细胞增生有关。

　　3. 胃癌的发生并非 Hp 感染单一因素作用的结果

　　尽管早已证实根除 Hp 降低33%-47%的胃癌发生风险，也就是说还有相当一部分患者即使在根除 Hp 后仍继续进展为胃癌。该研究使用 PPI 根除 Hp，未行根除确认测试和胃粘膜病理学追踪，可能行根除治疗的受试者 Hp 持续阳性，或者该组年龄较大行根除治疗时已存在胃粘膜萎缩或者肠化生。

　　根除 Hp 预防胃癌的时机很重要，发生胃黏膜萎缩或肠化生后根除效果下降，且胃癌的发生是 Hp 感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果，即使 Hp 阴性从未使用 PPI，仍会有胃癌的发生，并非 Hp 感染单一因素作用的结果。综上，曾使用 PPI 治疗人群的胃癌发生风险增加，不能简单归结为与使用 PPI 有关。

　　3 根除Hp该何去何从？PPI还用不用？

　　既然行根除 Hp 治疗仍有一部分患者发展为胃癌甚至增加胃癌的风险，那么问题来了，还要根除Hp吗？

　　临床上常常为了治疗消化性疾病而长期或按需使用 PPI，然而目前的研究认为与未使用 PPI 的患者相比，PPI 使用人群发生胃癌的绝对风险比随着使用时间逐年增加，曾行根除 Hp 治疗而长期使用 PPI 导致胃癌风险增加了2.4倍，且随着 PPI 使用年限的增加，胃癌的发生风险逐年升高，PPI 与胃癌风险之间存在明显的剂量反应及时间反应趋势。那么 PPI 还用吗？如何规范 PPI 的使用？

　　京都共识及我国第五次幽门螺杆菌共识均指出[12，13]，根除 Hp 治疗的负面影响主要有两个方面：第一，抗菌药物的应用对胃肠道微生态的影响。第二，有研究认为，根除 Hp 可能会增加胃食管反流病、肥胖、哮喘、炎症性肠病等疾病发生的风险，即所谓 Hp 感染对这些疾病的发生有保护作用 ，然而目前尚无确切研究数据支持。

　　我们更应该看到根除 Hp 的获益，第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告及京都共识均明确指出[13]，根除 Hp 降低胃癌发生风险，尤其是肠型胃癌。此外确定的是，不明原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、冠状动脉硬化性心脏病、脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤疾病、结直肠癌等疾病，根除Hp均受益。

　　综上，目前认为根除 Hp 依然利大于弊，重要的是临床上要把握好根除指征和根除时机。而使用 PPI 是否增加胃癌的发生，仍需要更有力的随机对照实验数据为临床提供强有力的循证医学证据。

　　参考文献：

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　　and proton pump inhibitor therapy： a meta-analysis. Am J Gastroenterol

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　　9. Hidekazu Suzuki，1 Juntaro Matsuzaki.Helicobacter pylori eradication failure may have confounded the recent large-scale health database study that showed proton pump inhibitors increase gastric cancer risk .Gut2017;0：1.

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　　11. Talley NJ ，Silverstein MD .American Gastroenterological Association medical position statement： evaluation of dyspepsia. Gastroenterology ，2005，129(5)：1756-1780.

　　12. 中华医学会消化病学分会，第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告。中华消化杂志， 2017，37(06)： 364-378.

　　13. Kentaro Sugano，Jan Tack，Ernst J Kuipers .Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis .gut，2015，64（9）：1353-1367.