降糖药是否增加胺碘酮不良事件风险？多重用药该注意什么

　　胺碘酮是心内科常用药，但应用中会有一些常见的不良反应，比如引起甲状腺功能障碍，糖尿病是内分泌科常见疾病，当胺碘酮和降糖药一起服用会产生什么影响？

　　胺碘酮是抗心律失常的药物，用于治疗复发性严重的室性心律失常、阵发性房性心动过速和房颤，并在房颤心脏复律后维持窦性心律，因此在心内科被广泛使用。但对于内分泌科医生来说，又不得不了解这个药物，因为胺碘酮在应用时会出现一些不良反应，其中就有甲状腺毒症、甲状腺功能减退症等甲状腺病症，此外，胺碘酮还可能引起间质性肺病、肝毒性，甚至心律失常等。上述不良事件会对患者造成严重威胁，需要停用胺碘酮。但是其潜在发病机理和确切的预测因子仍然未知。然而不少研究表明，氧化应激和线粒体功能障碍可能在胺碘酮毒性作用中发挥一定的作用。

　　二甲双胍是被广泛使用的降糖药，有研究证实二甲双胍可以抑制细胞和机体多种器官的氧化应激，并降低氧化应激的标志物。2型糖尿病在成年人中常见，心血管疾病亦是2型糖尿病的并发症，包括房颤，那么2型糖尿病患者伴心血管疾病者需要联用胺碘酮和降糖药，这对于胺碘酮的不良反应是否有影响，尤其是二甲双胍类药物，研究者对此进行了探索。

　　不良事件的识别

　　研究者使用MedDRA（http：//www.meddra.org/）在FAERS不良事件编码进行分组，确定了4项不良事件，即甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、间质性肺病和肝病。然后研究降糖药物与胺碘酮心外不良反应之间的关系。降糖药分别分析了二甲双胍、磺脲类、DPP-4抑制剂、格列奈类、噻唑烷二酮和α-糖苷酶抑制剂，使用logistic回归分析药物合用的调整ROR值。

　　两类药物与不良事件的相关性

　　在FAERS中分别确认了6011例甲亢、11286例甲状腺功能减退、37993例间质性肺病和222806例肝病报告，将使用胺碘酮和降糖药的情况进行相关性分析，发现胺碘酮与甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、间质性肺病和肝病之间存在明显关联，而降糖药与这四种不良反应也存在相关，甲亢与二甲双胍、DPP-4抑制剂、格列奈类、噻唑烷二酮或α-糖苷酶抑制剂或甲减与α-糖苷酶抑制剂之间未发现显著关联，值得注意的是，在二甲双胍和间质性肺病之间存在显著负相关（ROR：0.84，95％CI：0.79-0.90；IC：-0.24，95％CI：-0.33至-0.15）。

　　降糖药与胺碘酮相关不良反应的相关性

　　如果将所有数据限制在使用胺碘酮的患者中，共有30508个报告数据，其中711例甲亢、568例甲减、1645例间质性肺炎、3820例肝病患者。亚组分析得到二甲双胍、磺脲类和DPP-4抑制剂与胺碘酮相关的甲亢呈负相关。二甲双胍、磺脲类和DPP-4抑制剂与胺碘酮相关的间质性肺疾病呈负相关。但是任一上述降糖药与甲亢和肝病之间没有显著相关性，调整混杂因素后，DPP-4抑制剂（调整后ROR为0.32，95％CI：0.10-1.00）和二甲双胍（调整后ROR为0.46，95％CI：0.34-0.62）分别与胺碘酮相关的甲亢和间质性肺疾病呈负相关，噻唑烷二酮类药物与胺碘酮相关的甲减（调整后ROR为2.30，95％CI：1.16-4.55）和间质性肺疾病（调整后ROR 为1.74，95％CI：1.05-2.88）。

　　降糖药或许有助于降低胺碘酮相关不良反应

　　利用FAERS数据库进行当前研究表明，胺碘酮与甲亢、甲减、间质性肺病和肝病的风险增加显著相关，分析还发现某些降糖药物和不良事件之间存在关联，但是糖尿病患者本身存在甲状腺功能障碍和肝病高发的情况，因此其中的相关性存在混杂因素，尚不清楚。

　　数据分析表明，二甲双胍能降低间质性肺炎的风险，其他的一些研究也指出二甲双胍可减轻肺纤维化风险。亚组分析中，对于胺碘酮引起的间质性肺炎，二甲双胍很可能是有助于减轻这种不良反应的候选药物。另外，二甲双胍也与胺碘酮相关甲亢风险降低有关。

　　亚组分析表明，DPP-4抑制剂与降低胺碘酮引起的甲亢风险有关。高血糖症存在氧化应激，通过降糖药使血糖水平正常化可以减少氧化应激，从而降低胺碘酮相关甲亢发展的风险。因此，使用抗糖尿病药进行抗糖尿病治疗可能会降低胺碘酮引起甲亢的风险。

　　胺碘酮引起的甲功障碍怎么处理

　　一般药物使用中出现严重不良反应时需要停药，那么胺碘酮使用过程中出现甲状腺问题该怎么办？2017年4月欧洲甲状腺协会（ETA）组织专家小组成员拟定胺碘酮相关性甲状腺功能障碍的管理指南，其中给出了相关建议。

　　➤胺碘酮诱导引起的甲减不需要停用胺碘酮，在典型患者中推荐使用L-T4治疗，但对于亚临床甲减患者不宜使用，特别是老年人群。

　　➤对于胺碘酮诱导的甲状腺毒症患者因为其死亡率和发病率增加，在任何时候都有可能出现紧急情况，需要急救，特别是老年人群和/或存在左心室功能障碍的人群。

　　➤对于存在心功能恶化或潜在严重心脏疾病，以及甲状腺毒症患者对诊疗无效者，指南建议及时对其进行甲状腺全切除术，这需要内分泌科医生、心血管疾病医生、麻醉师和甲状腺外科医生等多学科和专业人士进行评估。

　　➤对于危及生命的心律失常和预后不良的危重症患者，我们建议继续使用胺碘酮治疗；在非危及生命的心律失常的甲亢（抗体阴性）的患者中，胺碘酮可以继续使用，但这可能会延长患者甲状腺功能恢复正常的时间，并且会有较高的复发风险，是否继续使用胺碘酮需要根据患者的心血管危险分层进行个体化管理，由心血管疾病医生和内分泌医生共同决定。伴有中度至重度甲状腺毒症的甲亢（抗体阴性）患者，可以选择口服糖皮质激素作为一线治疗。对于症状不重或亚临床表现的患者是否用药需要考虑其心脏功能，心血管专科医生应密切随访，紧急情况下需要考虑手术切除治疗。

　　➤对于大多数甲亢（抗体阳性）患者，我们建议使用抗甲状腺药物作为首选药物。因为甲状腺大剂量碘负载会对抗甲状腺药物产生耐药，需要使用疗程4-6周的高氯酸钠（剂量不超过1克/天），有助于控制甲状腺功能亢进。更多内容可以参照指南原文。