世界癌症日：降糖药和糖尿病癌症风险几何？

　　在最近几十年中，全球糖尿病高发，糖尿病会导致一系列严重威胁生命健康问题的风险增加，从而导致医疗费用增加，生活质量下降和死亡率增加。癌症是全世界主要威胁生命的疾病。由于人口老龄化进一步加剧，预计全球癌症负担将迅速增长。不少研究表明，糖尿病患者癌症死亡的风险增加。今天是世界癌症日，来说一下糖尿病和癌症的相关话题。

　　糖尿病患者的癌症发病率增加

　　1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的癌症发病率似乎都增加了。关于T2DM以及罹患癌症和死亡的风险的综合荟萃分析表明，糖尿病增加10%的癌症风险，RR：1.10，95％CI：1.04-1.17）。在该分析中，有证据表明T2DM与肝癌、肝胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和胃肠道癌的风险之间存在关联。亚洲男性所有癌症类型的发生率RR均显著高于非亚洲男性。与T1DM与癌症之间的关联相比，T2DM与癌症之间的关联更强。然而，在T1DM患者中也显示出明显更高的癌症发生率，尤其在肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌和卵巢癌中尤为明显。此外，糖尿病前期也与癌症风险增加相关，尤其是肝癌、子宫内膜癌、胃癌和结肠直肠癌。

　　糖尿病和癌症存在的共同危险因素

　　糖尿病和癌症常常共同出现，总体而言，8％-18％的癌症患者也患有糖尿病，DM患者的癌症患病率因肿瘤部位而异。糖尿病和癌症的关联可能是由于T2DM与癌症（年龄较大、肥胖、缺乏运动和吸烟）之间共有的危险因素导致的。最近使用大型数据库进行的一项研究表明，全球DM和体质指数（BMI）的增加可能导致未来几十年癌症负担的大幅增加。因此，我们要防控DM以及做好体重管理非常重要。

　　降糖药选择要不要考虑癌症风险？

　　前面我们提到糖尿病，甚至糖尿病前期人群罹患癌症的风险增加，除了一些共同的危险因素之外，人们也关注降糖药物与癌症风险的相互关系，观察性和实验性研究的证据表明，某些用于治疗DM的药物与癌症风险增加或降低有关。

　　一般地，降糖药物，例如磺脲类（SUS）和与高胰岛素血症相关的外源胰岛素已被证明能增加癌症风险，改善胰岛素抵抗，比如二甲双胍治疗就可以减少这种风险。然而，这些先前的研究方法都存在一定的缺陷，偏倚会影响结果的可靠性，因此，目前尚无任何降糖药导致癌症的确切证据。需要良好的研究设计来进一步阐明这些降糖药和肿瘤之间的相互关系。即使影响癌症风险的特定药物的证据仍然不完整，抗糖尿病治疗也不应被认为是造成癌症危险的因素。因此，在普通患者糖尿病治疗药物选择时，癌症风险不应成为考虑的主要因素。对于表现出特定类型的癌症病史或风险的特定患者群体，抗糖尿病药物的选择可能需要更细致的评估。

　　SGLT2抑制剂和癌症风险

　　钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄而降低血糖浓度。虽然这种策略可降低血糖，但肾近曲小管上皮细胞暴露于恒定的糖尿，其作用尚待阐明。对46项随机对照研究的荟萃分析表明，SGLT2抑制剂并未显著增加总体癌症的罹患风险。因此，对达格列净进行临床试验的事后汇总分析显示，治疗组与安慰剂组之间任何类型的癌症，包括膀胱癌的风险均无显著差异。由于SGLT2抑制剂在临床实践时间相对较短，因此在短期试验或随访了数年的试验中，无法轻易评估其对癌症发病率或死亡率的影响。这些问题应在随访时间较长的大规模对照研究中进一步描述。

　　基于肠促胰岛素的药物和癌症风险

　　这类药物被越来越多地应用在T2DM中，虽然在临床前和观察性研究中关于其对胰腺和甲状腺癌的作用存在一定的担忧。但这些新型药物已通过大规模临床试验，并没有证据表明胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可以增加胰腺癌的风险。对甲状腺髓样癌的担忧是由于观察到在所有甲状腺组织中都表达了GLP-1受体，特别是在C细胞增生和甲状腺髓样癌的情况下。基于肠促胰岛素的药物可导致啮齿动物的降钙素水平升高，但在灵长类和人类中则没有C细胞和GLP-1受体水平的降低。对六项心血管结果试验（CVOT）的荟萃分析发现，以降钙素为基础的患者胰腺癌的风险与接受其他疗法的患者相似。在最近的CVOT中，肠促胰岛素使用者和对照组之间的癌症发生率没有差异。随着基于肠促胰岛素的药物越来越多地用于T2DM的治疗，其潜在的抗肿瘤和促癌作用必须在未来的临床研究中被解决。

　　噻唑烷二酮和癌症风险

　　噻唑烷二酮（TZD）通常用于T2DM作为胰岛素增敏剂和血脂调节剂，此外，它有心血管获益。在一项随机试验的荟萃分析中，TZD与结肠癌和乳腺癌风险显著较低相关。然而，其他的临床研究未能证实其对大肠癌和乳腺癌风险的降低作用。到目前为止，尚不清楚TZD在癌症治疗和预防中的作用。

　　相反，人们担心使用吡格列酮会增加膀胱癌的发病率。一些观察性研究表明两者之间可能存在联系，但是，在随机对照试验（RCT）中，膀胱癌与吡格列酮之间没有关联。Jin等在韩国人群中进行的流行病例对照分析中，未发现吡格列酮的使用与膀胱癌之间存在关联。Kaiser Permanente数据库的一项前瞻性研究发现，吡格列酮的使用与膀胱癌风险增加无关。这些新研究表明，膀胱癌与吡格列酮的相关性可能是由于偏倚导致的，需要进一步的验证性研究来回答这个问题。为安全起见，欧洲药品管理局建议有膀胱癌病史或者受此病影响的患者，以及不明原因血尿的患者，应评估膀胱癌的危险因素，并避免使用吡格列酮。

　　磺脲类和癌症风险

　　磺脲类（SU）是可用于治疗T2DM的最古老的药物之一。SU是胰岛素促分泌剂，它们仍被广泛用于T2DM治疗。一项荟萃研究分析了24个二甲双胍相关研究和18个SU相关研究，探讨降糖药与癌症发生率之间的相关性。在该分析中，仅在关于SU的队列研究中癌症风险增加，而病例对照和RCT未能证实这一结论。一项回顾性队列研究使用了美国国家癌症研究所的监测，流行病学和最终结果（SEER）程序中的数据，表明SU使用人群患乳腺癌的风险更高（HR：1.49，95％CI：1.00-2.23）。但是，这些先前的研究也存在偏倚。当消除这些偏倚之后，未发现恶性肿瘤风险增加。此外，还没有证据表明格列吡嗪或格列美脲（第二代SU）对肿瘤生长有任何作用。尽管SU在临床上已经使用了很多年，但它们与癌症的关联仍不确定。

　　二甲双胍和癌症风险

　　二甲双胍是T2DM治疗中的一线用药，可通过首先减少肝糖异生并随后降低胰岛素抵抗来降血糖。大量的荟萃分析表明，二甲双胍可以降低癌症风险，并改善癌症患者的预后和存活率。这些结果在体外和动物模型的癌细胞系研究中得到了补充印证，二甲双胍似乎可减少癌细胞的增殖。迄今为止，大多数证明二甲双胍具有抗肿瘤作用的体外研究和动物模型所涉及的剂量大大高于治疗T2DM的剂量，因此，尚不清楚二甲双胍是否可以对患者的肿瘤产生直接影响。二甲双胍作为抗肿瘤药的可能作用正在广泛研究中，并且已经证明了几种新的抗癌机制。

　　胰岛素类似物和癌症风险

　　已知的几种胰岛素类似物旨在恢复生理胰岛素动力学并控制血糖波动。细胞模型研究比较了胰岛素类似物和天然胰岛素的活性，并探索了胰岛素受体和IGF-1受体的信号传导，表明胰岛素和短效类似物之间可能存在细微差异。然而，据称长效类似物可能比胰岛素更多地激活有丝分裂途径，从而增加细胞增殖。最近的一项包括25万名患者的多国癌症风险和胰岛素类似物项目（CARING）随访5年的结论指出，与人胰岛素相比，甘精胰岛素或地特胰岛素没有增加癌症的相关风险。此外，最近已经阐明，在体外试验和体内研究中，甘精胰岛素能迅速而几乎完全转化为具有与人胰岛素相同的促有丝分裂特性的活性代谢物。总之，尽管体外研究引起了对胰岛素类似物，特别是甘精胰岛素的促有丝分裂作用的关注，但这些体外研究与人类的相关性值得怀疑。迄今为止，没有强有力的证据支持胰岛素类似物的使用与癌症之间的关联。

　　加强糖尿病患者的癌症筛查

　　与普通人群相比，DM患者罹患几种常见癌症类型的风险增加，但这并不意味需要广泛进行癌症筛查。美国糖尿病协会建议，应鼓励糖尿病患者进行和年龄、性别相关的癌症筛查，并减少其可改变的癌症危险因素（肥胖，缺乏运动和吸烟）。对于新发非典型糖尿病（老年人、患病前BMI较低，体重减轻且无糖尿病家族史）的患者，需要按照我们先前的建议筛查胰腺癌，这需要特别注意。