《Nature》盘点：内分泌年度5大重要进展！

　　不久之前，本年度盘点也如期而至，就运动代谢、胰岛生物学、神经内分泌学、甲状腺癌和代谢病个性化治疗五大话题谈了开去……现在，我们就跟随顶刊的脚步，看看上一年度内分泌领域都有哪五大进展被《Nature》关注吧！

　　只能宅在家不能出门给防疫工作添乱的我们，就来多读读文献，为明年的Paper做准备吧！

　　1 运动代谢 2019：

　　运动与代谢的关系居然如此复杂！

　　Keypoint

　　“机制难寻，肠道菌群！”听上去是一句玄学，不过，2019年肠道菌群在内分泌领域的确出现了相关的重要的成果，其中之一就是运动对于肠道菌群的调节作用。最近的一些研究发现了骨骼肌与肠道菌群之间的生物学联系，解释了肠道菌群在机体应对运动挑战、能量供应、肌肉功能和身体耐力中的作用，研究发现：

　　• 饮食引起的肠道菌群组成的变化将显著影响全身代谢、能量供应和运动能力；

　　• 肠道菌群受损小鼠在跑步机上的耐力降低、机体的骨骼肌收缩功能受损，而通过恢复肠道菌群则可逆转这些表现；

　　• 运动员的肠道微生物多样性增加、细菌种类丰富与其代谢健康和运动表现改善有关；

　　• 剧烈运动后，可以从人类粪便中分离出Veillonella atypica，这种细菌能显著增加小鼠跑步的耐力。

　　2019年发表的这几项研究进一步揭示了肠道菌群与骨骼肌联系。肠道微生物群失调，减少了生物多样性，影响了微生物代谢以及几个外周器官的功能，但运动则可以有效改善这一状态，可以重建肠道微生物群组成并恢复肠道共生状态。同时，运动引起的肠道菌群变化也可以反过来调节骨骼肌的生物功能。虽然肠道菌群、能量存储和骨骼肌功能的之间相互作用的确切机制还有待研究，但肠道菌群与骨骼肌之间的确存在一条双向通行的高速公路！

　　在介绍运动与肠道微生物之间关系的同时，这一栏目还推荐了一篇综述《运动和肌肉-大脑之间的交流》。综述指出，运动对大脑有许多有益的影响，有助于降低认知障碍、抑郁症和压力所带来的风险，有助于恢复和维持认知功能、控制代谢。

　　研究表明，肌肉与大脑功能之间存在直接的联系，比如肌肉分泌的肌动蛋白组织蛋白酶B就可穿过血脑屏障，增强脑源性神经营养因子的产生，从而改善神经的发生、记忆和学习功能。同时，运动还可增加FNDC5神经元基因表达增加脑源性神经营养因子的水平。运动可以在白细胞介素-6（IL-6）的介导从中枢抑制进食，也可在酪氨酸转氨酶的介导下减轻了抑郁症症状。肌动蛋白信号传导、其他肌肉因子以及运动相关的肝脏因子、脂肪因子同样参与了神经的发生、认知功能、食欲和新陈代谢，既表明了肌脑内分泌回路的存在，也证实了运动与代谢真的密不可分。

　　2 胰岛生物学 2019：

　　胰岛里面都有点儿啥？

　　Keypoint

　　胰岛里面有点儿啥？最著名的当然是能产生胰岛素的β细胞，但除了这一名细胞之外，胰岛里其实还住着产生胰高血糖素的α细胞、分泌生长抑素的δ细胞等细胞，在它们的共同努力之下，我们的血糖才得以维持稳定。由于胰岛是镶嵌在胰腺里的内分泌微器官，之前的研究常常受其位置的局限，但随着技术的进步，2019年的胰岛生物学研究有了新的突破，主要包括：

　　• 分泌生长抑素的δ细胞可以通过运动或丝状伪足，直接接触到胰岛中的毛细血管和其他激素细胞；

　　• 对于刚刚出现1型糖尿病年轻成年人的胰岛组织的成像细胞计数技术有效地利用了这种罕见的组织，揭示了1型糖尿病的进展过程并支持产生胰高血糖素的α细胞具有可塑性的观点；

　　• 对于刚刚出现1型糖尿病年轻成年人的胰岛组织的成像细胞计数技术研究同时提示，1型糖尿病的进展与β细胞表型的变化有关，通过募集CD8+和CD4+的T细胞能够破坏β细胞；

　　• 在1型糖尿病的NOD小鼠模型中，衰老的β细胞在糖尿病前期逐渐积累并进一步促进免疫破坏，选择性清除这些细胞有可能阻止1型糖尿病的发生；

　　• 在急性胰岛素抵抗或高脂饮食小鼠模型中发现代谢应激可以加速β细胞的衰老，与老年人和2型糖尿病患者体内衰老的β细胞占比增加的发现，这些衰老的β细胞逐渐失去了β细胞的特点和功能。

　　2019年的胰岛生物学研究的成就主要集中在胰腺β细胞适应环境变化，但胰岛内的Langerhans细胞及其与糖尿病进展之间的关系还需要更多的研究。

　　巨噬细胞在肥胖相关的胰岛炎症和β细胞异常中的作用一样值得关注。同时推荐的综述指出，肥胖、2型糖尿病和其他胰岛素抵抗均会出现慢性组织炎症。目前，已经有很多研究关注了脂肪积累相关的肝脏炎症，但脂肪同样可能引起胰岛中的炎症。与1型糖尿病体内的T细胞不同，在肥胖和2型糖尿病患者中主要是巨噬细胞引起了炎症。巨噬细胞的局部异常增殖会产生驱动β细胞增生的信号，同时损害β细胞分泌胰岛素的能力，最终导致胰岛素抵抗。对于这一机制的研究可能有助于开发针对胰岛炎症的药物，从而改善β细胞功能和血糖。

　　3 神经内分泌学 2019：

　　情绪、昼夜节律、美食，吃饭也太难了！

　　Keypoint

　　又是春节，面对那么多美食我怎么可能把持得住自己？人类的进食行为受到神经通路和循环因子的共同调节以保持平衡，但也受到情绪的影响。2019年的研究发现了这些平衡机制与享乐控制之间复杂的相互作用：

　　• 中央杏仁核（central amygdala， CeA）神经元中表达的神经肽Y（neuropeptide Y）在慢性应激条件下对进食有重要的驱动作用，当人能够接触到高能量密度的食物时，肥胖的发展就有如快马加鞭；

　　• 美味的食物可增强中央杏仁核前神经节蛋白原神经元的活性，通过改变终纹（stria terminalis）、脑桥臂旁核（parabrachial nucleus）和孤束核（nucleus of the solitary tract）的功能而导致奖励特性增加；

　　• 弓状核（arcuate nucleus）中的前阿片黑皮素神经元（pro-opiomelanocortin neurons）可被慢性压力激活，与腹侧被盖区（ventral tegmental area）介导的进食增加和抑郁样行为减少有关；

　　• 厌恶情绪在后岛叶内脏皮质（posterior visceral insular cortex）与其他体内稳态功能整合，随后通过伏隔核（ nucleus accumbens）改变进食行为，同时通过杏仁核（amygdala）相关的联系改变焦虑。

　　这些不知所云的名词和读起来令人头秃的研究结果，部分揭示了机体在适应环境的过程中逐渐产生的决策网络。在过去一年里，这一网络中增加了杏仁核和岛叶皮质等新成员，这些结构与经典的下丘脑以及脑桥、小脑和延髓组成的后脑结构相互作用，在互相冲突的复杂情况下帮助机体识别出最为紧急的需求并作出相应的行为。不过，对这一领域的探索远未结束，未来将有望产生更多令人兴奋的成果。

　　昼夜节律是影响饮食的另一大因素，2019年同样有综述专门讨论了两者之间的联系。综述指出，控制进食昼夜节律最主要的“时钟”是位于下丘脑视上核（suprachiasmatic nuclei），而位于下丘脑和脑干的部分区域则是次要的“时钟”。代谢激素、血液循环中的营养物质和内脏神经为这些时钟提供线索，让大脑和外周器官可以在进食时间上同步。打破节律和饮食不规律都会对代谢造成不良影响，而三餐定时则可以减少代谢紊乱。

　　4 甲状腺癌 2019：

　　一文掌握随访怎么做，治疗也有新突破！

　　Keypoint

　　多激酶抑制剂是甲状腺癌的有效治疗方法，其中最主要的药物靶点与血管生成相关。此外，2019年的研究还使用了靶向RET和BRAF的药物治疗甲状腺髓样癌和间变性甲状腺癌。然而，甲状腺Hürthle细胞癌的基因组独具一格，缺乏驱动癌症发生的特定突变，因此难以通过靶向药物治疗。过去一年，甲状腺癌的治疗许多突破：

　　• 联合BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）和MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）在具有BRAFV600E突变的间变性甲状腺癌患者中具有长久的应答，为这一侵袭性最强的甲状腺癌提供了治疗手段；

　　• 两种新的选择性RET抑制剂BLU-667和LOXO-292在具有RET突变的甲状腺髓样癌和RET融合型甲状腺乳头状癌患者中显示出了抗肿瘤作用，同时安全性良好；

　　• Hürthle细胞癌是一种独特的肿瘤，具有线粒体功能障碍和广泛的杂合性丢失（loss of heterozygosity）。

　　尽管选择性激酶抑制剂治疗BRAF驱动和RET驱动的甲状腺癌效果喜人，但还是有必要开展研究比较这些治疗与目前标准治疗之间的差异，确定这些治疗能否为患者带来生存获益。同时，对于药物治疗机制的细致研究将会有助于避免药物产生耐药性。

　　比起这些需要动用激酶抑制剂的甲状腺癌，部分分化型甲状腺癌就显得温和了不少，甚至可以采用积极随访的方式处理。之前也有综述涉及了这一话题，我们已经做过介绍。这篇综述指出甲状腺癌随访计划的制订需要由甲状腺癌的分期、复发风险、对治疗的反应、组织类型、分子分型等因素共同决定。在随访过程中，可以使用实验室甲状腺功能检查、颈部超声及细胞学检查、全身放射性碘扫描和多种成像手段进行排列组合，根据患者的复发风险制定相应的随访计划。此外，随访计划也要根据各个地区的条件、临床医生和患者偏好随时调整。

　　5 代谢病个性化治疗 2019：

　　从糖尿病开始，但不仅是糖尿病

　　Keypoint

　　2型糖尿病的个性化或精准化治疗随着人们对其亚型认识的不断深入而逐渐成为了现实，未来的2型糖尿病治疗需要综合考虑患者的遗传背景、环境因素、临床措施、生活方式、成本效益和治疗负担等多个方面，关注不同亚组、乃至不同个体之间的差异。利用2型糖尿病患者的异质性，患者的治疗愈发进步：

　　• 亚组分析的结果将2型糖尿病患者分成了至少五种类型，这些不同的糖尿病患者遗传、胰岛素分泌、疾病进展和并发症方面具有显著的差异；

　　• 便于测量的连续临床表型有助于预测患者的疾病进展，如脂肪肝或神经病；

　　• 自身免疫筛查可能对所有2型糖尿病患者有益；

　　• 随着研究参与者对饮食和运动方式的接受程度增加，深入的纵向组学分析或可建立胰岛素抵抗的预测模型；

　　• 与磺酰脲类药物相比，胰岛素抵抗的患者可能会受益于PPARγ激动剂靶向治疗、保护心血管；

　　• 包括疾病结局、患者偏好和药物特征的多标准决策分析的模型可以改善2型糖尿病的个性化治疗。

　　2型糖尿病的个性化治疗才刚刚开始，我们尝试将生理学、组学、行为学和成分效益分析相结合，共同应用于2型糖尿病患者的精准治疗，同时尝试阐明2型糖尿病的复杂异质性。作者指出，将临床上的简单检测手段、组学数据和以患者为中心的方法相结合，将促进所有不同类型2型糖尿病的个性化预防和治疗。

　　2型糖尿病并不是一种单独的疾病，肥胖、2型糖尿病、心血管疾病一起对全球公共卫生和经济提出日益严峻的挑战。眼下用于治疗这些代谢紊乱的手段对于大多数患者可能收效甚微，也无法降低这些疾病的患病率。综述指出，随着饮食行为、能量消耗、血脂异常和胰岛素抵抗等状态背后的机制逐渐被揭示，提示可能需要协同靶向多种信号通路的治疗才能逆转这些疾病。目前已经出现了几种有望用于治疗的肽类或肽-小分子结合物多效激动剂。这些新兴的药物或许能够同时作用于代谢疾病的多个治疗靶点，最终改变现在的治疗。