出乎意料！较高剂量二甲双胍并未增加老年患者胃肠道反应

　　2013年的调查结果显示，我国60岁以上人群中有超过20%的比例患有糖尿病。在众多降糖药物中，二甲双胍被大多数糖尿病管理指南推荐为2型糖尿病（T2DM）的首选初始治疗药物，并且基于有效、价格低廉和单独使用不会引起低血糖的优点，二甲双胍较为适合老年糖尿病患者。

　　二甲双胍的主要副作用包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹胀和厌食引起的胃肠道不良反应。研究显示，大约30%的患者会出现程度不一的胃肠道不良事件，而其中的5%-10%会因此停止治疗。可见，胃肠道不良事件严重影响着二甲双胍的临床应用，由于担心胃肠道副作用以及肾功能不全，中国T2DM患者中仅使用二甲双胍的比例仅为一半。并且，虽然二甲双胍的推荐剂量为2000-2550mg/d，但很多医生在处方二甲双胍时，更愿意处方1500mg/d或更少的剂量，二甲双胍用量不足的现象在老年糖尿病患者中尤为常见。

　　而本项研究旨在探究老年T2DM患者在使用不同剂量的二甲双胍（速释片）时，降糖疗效和胃肠道不良事件是否均存在显著的剂量反应关系，即胃肠道不良事件是否会随着使用剂量的增加而显著增加。

　　研究设计

　　本项研究的参与者来自中国上海复旦大学附属华东医院。这些参与者均为新诊断的T2DM患者，未接受过长期的降糖治疗，年龄≥60岁，体质指数（BMI）≥18.5kg/m^2，糖化血红蛋白（HbA1c）7.0%-9.0%。

　　具有以下情形的参与者被排除在外：确诊或疑似1型糖尿病；之前使用过胰岛素或其他降糖药物治疗超过14天；已知有消化道溃疡、幽门螺旋杆菌、胃肠手术史、慢性胃炎、胃肠道肿瘤或严重胃肠道不适史；筛查后3个月内，发生糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷；伴有心血管疾病或其他严重疾病；肌酐清除率＜60ml/min；筛选时肝酶超过正常上限的2倍；药物依从性差，经过筛查共计纳入361例参与者。

　　通过问卷调查的方式，研究人员收集了部分患者使用了有机阳离子转运蛋白1（OCT1）抑制剂（如三环类抗抑郁药、西酞普兰、质子泵抑制剂、维拉帕米、地尔硫卓、多沙唑嗪、螺内酯、氯吡格雷、罗格列酮、奎宁、曲马多和可待因等）的信息。需要强调的是，纳入的患者服用质子泵抑制剂并不是为了治疗胃炎或胃溃疡，而是为了在服用阿司匹林的同时保护胃粘膜。

　　研究分组：这361名新诊断的老年T2DM患者被随机分为3组：组1，1000mg/d二甲双胍组（n=120）；组2，1500mg/d二甲双胍组（n=121）；组3，2000mg/d二甲双胍组（n=120），基线和12周时，研究人员分别测量了参与者的血糖、血脂、肝酶、c反应蛋白、糖化血红蛋白和尿白蛋白水平，比较了三组血糖控制和胃肠道不良事件（腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹胀和厌食）的发生情况。

　　具体用药方案：在前4周，二甲双胍（格华止速释剂型），所有患者在第1周早餐时服用1片；在第2周，二甲双胍增加到早餐1片，晚餐1片；然后，根据需要在第3周增加到早餐1片、午餐1片和晚餐1片；在第4周，二甲双胍增加到500毫克，每日4次，早餐、午餐、晚餐和睡觉前各1次。在接下来的8周内，所有参与者被要求分别按照各组的目标剂量，保持二甲双胍的用量。研究人员每周询问参与者的不良事件和用药情况，内容包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食症。

　　根据严重程度的不同，研究人员对参与者进行了打分（0-4分）：4分代表发生严重胃肠道不良反应（胃肠道问题严重影响健康状况，如出现营养不良或住院）；3分代表发生显著胃肠道不良反应（不良反应影响较明显的影响了参与者日常活动）；2分代表中等严重的不良反应（胃肠道症状在一定程度上影响了日常活动），1代表轻度不良反应（日常活动不受影响），0代表未发生不良反应。如果患者的症状评分为2分，则代表需要减少二甲双胍的剂量，如果患者评分超过2分或发生了难以忍受副作用，则考虑退出此项研究。

　　研究结果

　　1.降糖效果存在剂量反应关系

　　基线时，三组参与者胃肠道症状无显著差异。使用二甲双胍治疗12周后，组1、组2、组3的参与者的HbA1c水平较基线均出现了显著降低，分别降低0.7%、0.9%和1.0%，P＜0.0001，也就是说随着二甲双胍剂量的增加，血糖的控制越好。

　　2.胃肠道不良反应

　　总体来看共有196人（54.3%）至少经历过一次不同程度的胃肠道不良事件，3个小组中有62人（17.2%，24 vs. 17 vs. 21）因发生难以耐受的胃肠道不良反应而中途退出，大多数在用药的前4周即停止了治疗。不过，不良事件的发生并未表现出剂量反应差异，也就是说虽然二甲双胍剂量增加，但胃肠道不良事件并未显著增加。

　　3.女性、OCT1抑制剂的使用与不良反应增加独立相关

　　Logistic回归分析显示，女性（OR=2.660，P＜0.0001）以及OCT1抑制剂的使用（如三环类抗抑郁药、西酞普兰、质子泵抑制剂、维拉帕米、地尔硫卓、多沙唑嗪、螺内酯、氯吡格雷、罗格列酮、奎宁、曲马多和可待因等，OR=1.874，P=0.027）与发生二甲双胍相关胃肠道不良反应存在独立相关性。而服用OCT1抑制剂的老年女性发生胃肠道不良事件的可能性更是一般女性的3倍（P=0.008）。

　　研究讨论

　　研究证实，二甲双胍的降糖效果在1000mg/d-2000mg/d范围内存在剂量依赖性，但有趣的是胃肠道不良事件的发生率并未随剂量的增加而增加。之前的研究也有类似的结果，但本项研究首次在老年初诊T2DM患者身上证实了这一现象。其次，54.3%的老年糖尿病患者至少发生过一次程度不一的胃肠道不良反应，其中62人终止了研究，大多数（62例中的53例）发生在最初的4周内。

　　老年糖尿病患者通常伴有多种疾病，常同时服用多种药物，如质子泵抑制剂、氯吡格雷、维拉帕米等OCT1抑制剂，例如在此项研究中，共有80人（22.2%）服用了OCT1抑制剂类药物。logistic回归分析显示，服用OCT1抑制剂的老年女性发生副作用的可能性是服用二甲双胍的3倍，因此，当接诊此类人群处方二甲双胍时，医生应该更加谨慎，二甲双胍缓释剂型可能是更安全的选择（二甲双胍缓释剂在胃中停留时间更长，在小肠中释放更为缓慢，理论上胃肠道耐受性更好，虽然有些研究显示两种剂型无显著差异）。

　　对于二甲双胍的不良反应，《二甲双胍临床应用专家共识（2018年版）》提及：二甲双胍主要不良反应是胃肠道反应，随着治疗时间延长，大多数患者可逐渐耐受或症状消失。小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，或改成1次/天的缓释制剂，可减少胃肠道反应。

　　本文小结

　　本项研究表明，对于老年糖尿病患者来说，使用不同剂量（1000mg/d、1500mg/d或 2000mg/d）的二甲双胍，在胃肠道不良反应方面没有显著差异。亚组分析表明，女性、OCT1抑制剂的使用（如氯吡格雷、奥美拉唑等质子泵抑制剂、维拉帕米、三环类抗抑郁药等）与增加二甲双胍相关胃肠道不良反应独立相关，因此，当接诊此类患者处方二甲双胍时应予以关注，或以缓释剂型替代速释剂型。

　　本项研究结果提示，如果老年群体能够耐受1000mg/d的二甲双胍，医生可以较为放心逐渐将剂量增加到2000mg/d以达到更好的血糖控制，而不必过于担心胃肠道不良反应会因剂量调整而加重。