毕艳教授：初诊糖尿病患者阶梯治疗or联合治疗，孰优孰劣？

　　导读：在中华医学会糖尿病学分会第二十三次全国学术会议（CDS2019）期间，医脉通有幸邀请到南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科副主任——毕艳教授接受专访，毕艳教授是中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组副组长，我们就肥胖和糖尿病管理，以及糖尿病早期联合治疗为主题采访了毕艳教授，小编将采访内容整理如下。

　　医脉通：目前在中国糖尿病患者中，体重达标的现状是怎样的？

　　毕艳教授：这个问题非常重要，根据之前已经完成的3B研究（血糖、血脂、血压）调查结果来看，目前在2型糖尿病人群当中，超重和肥胖人群的比例接近60%，这是来自中国人群的相关数据。同期来自美国的数据表明，在2型糖尿病患者中超重和肥胖的人群比例甚至接近90%，所以说，在糖尿病众多危险因素中，肥胖确实是推动2型糖尿病发生发展的重要危险因素，另一方面，肥胖也是糖尿病血糖控制以及未来血管并发症管控方面的重要影响因素，因此在临床实践中，我们要关注糖尿病患者的体重达标情况。

　　医脉通：一些降糖药物对体重有影响，在超重或肥胖的糖尿病患者中应用降糖药，如何权衡利弊？

　　毕艳教授：对于超重和肥胖的2型糖尿病患者来说，在选择降糖药物治疗时，除了考虑药物的降糖效能外，还要兼顾减重，选择的降糖药物应该至少不增加体重。根据目前已有的临床证据来看，药物联用时，选择GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂和二甲双胍联用对减重有很好的效果，另外，针对中国人群进行的a-糖苷酶抑制剂的相关研究表明，每天服用300毫克的糖苷酶抑制剂对糖尿病患者的体重改善作用和二甲双胍类似，因此，对于超重和肥胖的糖尿病患者，建议优先选择上述对体重有改善作用的药物。

　　退而求其次，对体重超标的患者来说，或不能使用有助于降低体重的药物时，应该选择不增加体重的药物，比如DPP-4抑制剂。如果不得不给患者使用增加体重的降糖药，比如磺脲类、胰岛素、TZDs药物，那么需要和具有降低体重作用的降糖药物联用，以对抗增重降糖药对体重的负面效应。

　　关于肥胖糖尿病患者用药方面，毕艳教授指出，从临床总体表现来看，肥胖患者肯定是以胰岛素抵抗为主的，与体型正常的患者来比，肥胖患者有更高的代谢异常风险，但是对于个体来说，影响胰岛β细胞功能的因素不仅仅包括肥胖。早期糖尿病患者存在胰岛素抵抗的情况，胰岛功能可以代偿，这种情况下，胰岛素分泌增多，然而随着病程的延长，胰岛功能每年以4%-5%左右的速度下降，糖尿病病程较长的患者胰岛功能会出现失代偿的情况，在这种情况下，患者可同时存在胰岛素抵抗和失代偿的情况，因此，治疗上一方面要改善胰岛素抵抗，另一方面需要启动胰岛素治疗弥补失代偿的情况，这时就需要兼顾降糖获益和改善体重，达到平衡。

　　医脉通：目前指南针对2型糖尿病采用阶梯治疗方案，VERIFY研究给出了新的理念，请您谈谈新诊2型糖尿病患者早期联合治疗的长期获益？

　　毕艳教授：本次CDS大会有几个专题都涉及到初诊糖尿病患者是否需要联合治疗的问题，那么，糖尿病患者早期联合治疗的长期获益的证据是什么？我们先回顾一下之前的临床研究相关证据，这包括UKPDS研究、ACCORD研究、ADVANCE研究和VADT研究，这些研究发现强化降糖确实会对某些血管并发症带来一些获益，但是这些研究的结果存在很大的差异。

　　在VADT研究中只发现和微血管病变相关的微量蛋白尿有所减少，并没有发现其他血管并发症（包括大血管并发症）方面的获益。ADVANCE研究发现强化降糖能带来微血管并发症的获益，但没有发现大血管并发症的相关获益。而ACCORD研究甚至发现强化降糖治疗增加了一部分人群的心血管死亡风险，因此这个研究被提前终止了。UKPDS研究及其后续随访可以看到患者的微血管并发症和大血管并发症都得到了改善，虽然在后续的随访研究中可以看到早期强化治疗组和常规治疗组糖化趋同（两组的糖化血红蛋白趋向于同一个水平），但这个阶段仍然在强化治疗组能看到血管获益的较好结果。

　　为什么这些研究得出了不一样的血管并发症事件结果呢？毕艳教授指出，最主要是因为这些研究治疗的人群是不同的，UKPDS研究针对的人群是病程较短的，其起始阶段糖化血红蛋白平均在7.2%左右，VADT研究的人群病程平均12年，起始糖化血糖蛋白平均为9.5%，这样较大的差距，让干预起始的切入点不同，就决定了两项研究未来血管并发症的差异，在这里可以用代谢记忆来解释，在糖尿病早期留下代谢不良的记忆，即使在中晚期启动了强化治疗，在血管并发症方面也没有什么获益。从糖尿病的治疗目标来看，我们期望通过对患者的管理，来减少其未来血管并发症的风险，提高患者的生活质量。那么，该怎样选择降糖方案，在临床上是否需要在糖尿病早期启动强化降糖方案，来减少患者暴露在高糖环境的时间，降低血管并发症的风险？之前有相关的探索研究，针对这方面的15项研究的Meta分析得出，早期起始强化治疗相比阶梯治疗方案能够更多地降低糖化血红蛋白，但是并没有更长期的获益，这些研究随访时间都相对较短，也没有对糖尿病进展阶段的病理生理机制的改变进行研究，然而今年EASD大会公布的VERIFY研究给我们的临床实践较多的启发。

　　VERIFY研究针对新诊2型糖尿病患者，病程平均只有3个月，糖化血红蛋白小于7%，研究者给予试验组患者联合降糖药物强化治疗，而对照组采用二甲双胍单药治疗，等治疗不达标（糖化血红蛋白大于7%）时再启用第二种降糖药物（就是阶梯治疗方法），对试验组和对照组随访5年发现，早期启动联合治疗策略的新诊2型糖尿病患者第一次血糖治疗失败（糖化血红蛋白大于7%）的时间能延长2年（平均为5年），而阶梯治疗组第一次血糖治疗失败的时间平均为3年。

　　VERIFY研究是已有的相关研究中随访时间最长的研究，该研究还对病理生理机制进行了研究，对患者β细胞功能改善方面进行了探索，这方面的数据预计在明年的ADA大会上公布。在今年公布的结果中，研究者还进行了心血管结局的探索，可以看到早期强化治疗组心血管疾病发生率低于阶梯组，但是因为发病人数比较少，随访时间不够长，数据没有统计学差异。

　　总结相关研究结果来看，目前将近20年的RCT研究，包括临床上的队列研究的结果，以及临床普遍存在的治疗惰性的情况下，早期联合治疗对于新诊糖尿病患者来说，相比阶梯治疗可以获得更长时间的血糖达标，这样就减少了血糖负荷的时间，降低未来相关血管并发症的发生，让糖尿病患者获益。